重磅！癌症和怀孕竟然有共性！孕激素驱动的B7-H4有助于肿瘤与胚胎的免疫耐受
重磅！癌症和怀孕竟然有共性！孕激素驱动的B7-H4有助于肿瘤与胚胎的免疫耐受
美国密歇根大学科学家在《Cell》杂志发表重要研究，揭示了孕激素驱动的B7-H4分子在肿瘤与胚胎免疫耐受中的重要作用。这一发现不仅加深了我们对癌症和妊娠免疫机制的理解，还为开发新的癌症治疗方法提供了潜在靶点。
2024年7月4日，来自美国密歇根大学（University of Michigan）的科学家在Cell在线发表题为“Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance”的研究论文。该研究发现B7-H4 (VTCN1) 是一种肿瘤-胎儿免疫耐受检查点。作者证明了B7-H4的基因缺失会在异基因妊娠模型中导致免疫激活和胎儿吸收。同样地，B7-H4在MPA/DMBA诱导的乳腺癌进程中也发挥了作用，伴随着CD8+ T细胞耗竭。女性激素筛查显示，孕激素刺激了胎盘和乳腺癌细胞中的B7-H4表达。
在机制上，孕激素受体（PR）结合到一个新发现的−58 kb增强子上，从而通过PR-P300-BRD4轴介导B7-H4的转录。PR拮抗剂或BRD4降解剂在小鼠B7-H4+乳腺癌模型中增强了免疫治疗效果。因此，作者的研究揭示了一种女性性激素（孕激素）通过B7-H4与肿瘤-胎儿免疫耐受的机制和生物学联系，并表明PR-P300-BRD4轴可作为治疗B7-H4+癌症的靶点。
文章模式图（图源自Cell ）
由于免疫耐受对肿瘤发生过程中的癌症进展和妊娠期间的胎儿发育都至关重要，因此在TME和胎盘中激活了几种共享的免疫抑制途径，如PD-L1（B7-H1, CD274）、HLA-G、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和调节性T细胞（Tregs）。在本研究中，作者探讨了TME和胎盘共享的免疫调节分子和途径，发现B7-H4（VTCN1）（也称为B7x, B7S1）是一个潜在的肿瘤-胎儿免疫耐受检查点。
B7-H4已被确定为抑制性B7家族成员，被认为在肿瘤免疫中是一个免疫检查点分子。高B7-H4表达通常与癌症患者的较短生存期相关。然而，在体内具有免疫功能的系统中，内源性B7-H4在肿瘤细胞中的免疫抑制作用仍不明确。在妊娠背景下，有报道称B7-H4在滋养层细胞和蜕膜巨噬细胞中表达，并且其表达与妊娠并发症相关。然而，B7-H4是否在母胎耐受中发挥积极的免疫学作用仍不清楚。此外，尚不清楚环境信号是否以及如何调节包括胎盘中的滋养层细胞和TME中的肿瘤细胞在内的非免疫细胞中的B7-H4表达。在本研究中，作者研究了内源性B7-H4在诱导的乳腺癌模型和多个妊娠模型中的作用。
PR信号通过与-58kb增强子结合促进B7-H4转录
免疫系统与神经系统和内分泌系统等其他系统之间的相互作用对于产生适当的免疫反应至关重要。最近关于内分泌和免疫系统交叉点的研究揭示了雄激素（一种男性性激素）在调节癌症（包括前列腺癌）中的T细胞功能中的作用。然而，目前对女性性激素是否以及如何改变女性癌症患者的T细胞介导的抗肿瘤免疫的理解还很不足。为了填补这一知识空白，我们发现了女性激素对胎盘和乳腺癌中B7-H4表达的影响，并剖析了潜在的分子机制和可能的转化应用。
通过RU486和BRD4降解剂靶向B7-H4的调节轴可增强ICB的疗效