他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的分子机制获揭示

他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的分子机制获揭示

心血管疾病是我国城乡居民的第一位死亡原因，占死亡原因的40%以上。血脂异常是导致心血管疾病的核心因素，他汀类药物作为降脂治疗的基石，虽然能显著降低血脂水平和心血管事件风险，但长期使用也会带来一些副作用，如肝功能异常、肌肉并发症以及新发糖尿病等。

2024年7月5日，厦门大学附属心血管病医院林毅君团队与中国科学院上海营养与健康研究所陈雁团队在Advanced Science杂志上发表重要研究成果，揭示了他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的分子机制。

研究团队首先构建了辛伐他汀和阿托伐他汀降血脂的动物模型，发现即使在短期使用他汀治疗的情况下，小鼠也会出现血糖升高和胰岛素抵抗的现象。进一步分析发现，这种胰岛素抵抗主要发生在肝脏，而其他组织的影响相对较小。

通过蛋白质谱等技术手段，研究者发现他汀类药物治疗后，肝脏中PAQR9基因的表达量显著上调。PAQR9是一个在肝脏高表达的内质网支架蛋白，研究团队前期研究已发现该蛋白参与肝脏脂质代谢的调节。在PAQR9敲除的小鼠模型中，他汀类药物治疗后表现出更好的胰岛素敏感性，这表明PAQR9参与了他汀调节的胰岛素敏感性过程。

图1.PAQR9敲除有效抵抗了他汀导致的肝脏胰岛素抵抗

研究进一步揭示了PAQR9发挥作用的具体机制。PAQR9可以直接结合磷酸酶PPM1α并抑制其活性。PPM1α通过去磷酸化MEK-ERK信号通路，间接促进AKT磷酸化信号的调节，从而提高肝细胞的胰岛素敏感性。当PPM1α被抑制时，细胞对胰岛素的响应能力会降低。

图2.PAQR9促进PPM1α降解和胰岛素抵抗，敲除STUB1可逆转该现象

研究还发现，他汀类药物可以直接结合转录因子HNF4α并抑制其转录活性。由于HNF4α是PAQR9的负调节转录因子，因此在他汀类药物治疗的情况下，PAQR9的表达量会上调。这一发现为他汀类药物导致新发糖尿病的临床现象提供了新的解释机制。

最后，研究者在动物和细胞模型上验证了这一通路的各个环节。通过联合使用HNF4α激动剂苯氟雷司、不同节食模式抑制PAQR9表达、AAV介导的肝脏特异性过表达PPM1α等方法，均能有效改善他汀导致的肝脏胰岛素抵抗。

图3.肝脏过表达PPM1α能改善他汀导致的胰岛素抵抗

这项研究不仅揭示了他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的具体分子机制，还为开发新的干预策略提供了理论依据。通过药物、饮食干预或敲除PAQR9等方法，可以提高肝脏的胰岛素敏感性，为糖尿病的治疗提供了新的思路。

该研究由厦门大学附属心血管病医院林毅君副研究员和中科院上海营养与健康研究所陈雁研究员共同领导，得到了国家自然科学基金委、福建省卫健委和厦门大学附属心血管病医院的资助。