青霉素：从偶然发现到医学革命
青霉素：从偶然发现到医学革命
在日剧《仁医》中，现代医生南方仁穿越到古代，大批量制造青霉素（盘尼西林）的故事令人印象深刻。这种被誉为"神药"的抗生素，究竟为何如此重要？它的发明历程又是怎样的？让我们一起回顾青霉素的传奇历史。
Cartoon by Alex Gregory for "The New Yorker"
几年前，《纽约客》刊登了一幅漫画：两个史前人在讨论："有些事儿不大对劲儿——我们的空气是干净的，我们喝的水是无污染的矿泉水，我们每天都锻炼，我们吃的食物都是有机的和野生的。但是我们没人能活过30岁。"这幅漫画让人发笑也令人思考。是什么样的变化使现代人的寿命远超过去呢？
在1941年前，人类对第一杀手细菌感染束手无策：肺结核、肺炎、瘟疫、霍乱、脑膜炎……我们人类每天的日常生活都是一场冒险。一旦得了由于擦伤或咬伤而引起的皮肤感染，平均9个人中有1个会失去生命；感染上肺炎后，10人中有3人会丧命；生孩子的过程对所有母亲来说都是一个鬼门关，仅感染引起的死亡率就高达二百分之一。
是青霉素，这个上世纪20年代无意中发现的药物，开创了医学的新时代。因为可以有效治疗多种感染性疾病，挽救了无数生命，青霉素被誉为"神药"。
今天，依然有许多天然或者合成类型的青霉素来治疗多种疾病。
根据弗莱明后来的回忆，1928年，当他8月份离开实验室去休假时，他把几十个长有葡萄球菌的培养皿遗忘在实验台上。当他9月3日回来时，他发现其中一个培养皿已被真菌污染。由于"不小心"，实验室的一扇窗户一直开着，某些真菌从室外飘进来，污染了那个培养皿。他看到了惊奇的现象：真菌菌落周围所有葡萄球菌都消失了，形成一个空环。弗莱明准确地猜测，是那种真菌分泌了某种物质，杀死了葡萄球菌。那种真菌是青霉菌，弗莱明把那种神秘物质称为青霉素。
弗莱明 （Alexander Fleming, 1881-1955) 和被青霉菌污染的培养皿
然而，这一重大发现距离实用依然路途遥远，弗莱明的实验室没法将其变成可用的药物。
但是弗莱明发现青霉素有两个特性：1）青霉素可以杀死几种细菌，包括葡萄球菌和链球菌，但对某些细菌如伤寒杆菌无效。2）青霉素对非细菌细胞无害。
霍华德•弗洛里 (Howard Florey), 一位来自澳大利亚的医生。1922年1月23日，凭借着罗德奖学金，刚获得医学博士的23岁的弗洛里来到牛津大学的病理系进修。1927年他从剑桥大学获得了病理学的博士学位，并随后留校任教。1935年回到牛津大学成为威廉•邓恩病理学院的主任。
到了1939年，牛津大学病理学教授霍华德.弗洛里和他的同事经过多次尝试，总算提纯出可药用的青霉素。
他们先用了一年多时间进行动物有效性试验，到了1941年2月12日，一名叫做艾伯特,亚历山大成了人类第一个接受青霉素治疗的细菌感染患者，几天之内，他的感染就得到了有效抑制。
然而不幸的是，在他完全康复之前，弗洛里团队提纯的青霉素用完了，亚历山大不幸没有熬过去。
在1941年的夏天，牛津团队用青霉素治疗了更多的病人---主要以儿童为主，因为儿童需要的剂量小。
要想进行更大的临床实验，要想用青霉素挽救更多的生命，仅靠邓恩实验室显然是不行的。下一轮扩大的临床试验就需要数千克的纯青霉素。在整个英国也找不到这种生产能力。在二战的战火席卷欧洲大陆时，世界上只有一个地方可以将青霉素产业化---美国。
1941年7月2日，在洛克菲勒基金会的资助下，弗洛里和希特利几经周折，到达美国东海岸，寻求解决青霉素工业化生产的问题。他们随身携带的最大的一笔财富是几小瓶青霉素粉和青霉菌孢子。
7月14日，弗洛里和希特利拜访了位于伊利诺州皮奥里亚市（Peoria, Illinois）的北方地区研究实验室（简称“北方实验室”）。在随后的几年里，北方实验室将完成将青霉素产业化最迫切的三项任务：1）找到了产率最高的青霉菌菌株; 2）找到最佳培养基配方，缩短霉菌的生长周期; 3）改善发酵技术。
1942年3月14日，在美国，第一个病人接受了青霉素商业产品的治疗，青霉素的成功轰动了全世界。在第二次世界大战后期，青霉素挽救了无数伤病员的生命。由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命。
1945年9月2日，第二次世界大战结束。同年12月，弗洛里、弗莱明和钱恩因为青霉素而被授予诺贝尔生理或医学奖。
作为一种抗生素，它能杀死细菌，或者抑制细菌的生长和繁殖。它是通过攻击细菌细胞壁中的酶来起作用，青霉素可以防止细菌合成肽聚糖，肽聚糖是细胞壁中的一种分子，可以为细菌细胞提供在人体内存活所需的强度。该药物大大削弱细胞壁并导致细菌死亡，使人能够从细菌感染中恢复过来。
不同的感染是由不同细菌导致的，因此青霉素也被开发出针对相应细菌的种类，比如阿莫西林、氨苄西林、奥格宁、青霉素G和青霉素V等等。
1943年，还在读博士的艾伯特•斯卡兹（Albert Schatz）在美国发现了链霉素。1945年，意大利药理学家朱塞贝•布罗楚（Giuseppe Brotzu）发现了和青霉素机理类似的头孢菌素。在随后的两年里，广谱抗生素四环素和氯霉素被发现并应用到临床上。50年代又目睹了红霉素、甲氧西林的开发和使用。
青霉素和其它后续的抗生素使人类第一次可以治愈由细菌感染的疾病。
人们的平均寿命大幅提高。在治病救人方面可谓功德无量。仅以美国为例，从1938年到1956年，儿童疾病的死亡率下降了90％以上，人口平均寿命增加了十年以上。人口学家把这段时期称为“死亡率转变的重大拐点”。青霉素和其它抗生素创造了“现代医学奇迹的奇迹”。
新中国成立之前，我国临床上使用的青霉素完全依赖进口，青霉素的时价比黄金还贵。
郑智敏在《中国处方药》杂志发表的文章《抗生素产业东方崛起》提到，建国前，1 支 20 万单位、0.12g 的青霉素相当于黄金 0.9 g、大米 13.1kg。
1910年末，东北肺鼠疫大流行，清政府派中国卫生防疫事业的先驱伍连德带领防疫团队赶赴疫区开展防治工作，前后用了不到４个月的时间，一场数百年罕见的鼠疫被“剿灭”，开创了中国运用现代医学手段对流行病进行防控的历史。
鉴此，当时的北洋政府开始酝酿，要在内政部下建立一个永久性的防疫机构。1919年3月，在北京天坛内西南隅神乐署辟地（后扩展至近百亩），成立了中央防疫处（简称“中防处”）。这是中国第一个由中央政府设立的国家卫生防疫机构，旨在开展有关血清疫苗的研究和生产，并负责全国范围内的传染病防治工作。
因时局动荡和日寇侵华等，中防处被迫数次搬迁。1935年，国民政府卫生署令天坛中防处迁往南京，原址改成中防处北平制造所（常称天坛或北平分所）。1937年11月20日，南京国民政府迁都重庆，中防处迁往了长沙。1938年，汤飞凡受命从上海来到长沙准备重振中防处（不日，任处长）。
汤飞凡（1897年7月23日—1958年9月30日），著名微生物学家、病毒学家，沙眼衣原体的发现人之一。1921年汤飞凡从湘雅医学院毕业，获医学博士学位；1925年被推荇去美国哈佛大学医学院学习；1929年回国。
汤飞凡在《吾国自制青霉素的回顾与前瞻》一文中回忆道：“民国三十年秋，昆明中央防疫处文献会之某次周会内，曾由魏曦技正报告：关于Abraham，Chain和Florey诸氏在Lancet（柳叶刀）杂志上，所发表对于青霉素或盘尼西林之研究一文，据称青霉素，既无毒质，且具充分杀菌效能，对于战争必有莫大贡献。因此引起吾人深切之注意，同时以青霉素既系霉菌所产之物，则其制造，自属生物学制品范围之内，是以吾人深欲一为试探。”从1941年冬至1944年春，在汤飞凡带领下，昆明中防所的樊庆笙、魏曦、朱既明、黄有为、卢锦汉等经过上百次试验，终于1944年9月5日利用从旧皮鞋等上获得了帚状霉菌，通过液面培养法（液体培养基），研制出了中国第一批5万单位/瓶的青霉素。
中防处庆祝同盟国胜利大会全体职员合影（此照摄于1945年9月2日昆明中防处大楼前，正值中国首批青霉素诞生之际。）
盘尼西林研制成功并大规模生产之后，樊庆笙考虑应该定个中文名字，便于中国广大百姓能够接受，于是，他取名青霉素。为何会取这个名字呢？樊庆笙在晚年曾向外孙女杨帆说起过起名依据：一是形态上，这种霉株泛青黄色，所以取其“青”；二是，英文中词尾“-in”生物学上常翻译为“素”，如“vitamin”翻译成维生素。两者合一，定名为“青霉素”。从此，这个名字一直沿用到今天。
抗战胜利后，中央防疫处在汤飞凡处长的带领下回迁北京，在被日寇破坏的原中央防疫处旧址上进行重建，白手起家，于1947年元旦建成了万余平方米的中央防疫实验处总处。这时汤飞凡的目标是国产青霉素，从研制走向工业化生产。汤飞凡利用美国医药援华会捐赠的一套青霉素实验生产设备，建立了中国第一个青霉素生产厂，于1948年生产出堪比进口产品的每支20万单位的青霉素。
1946年，Stevens，美国医药援华会执行主任（1941-48年），将该会向青霉素工厂提供的援助计划书递交给汤飞凡。
1948年，中央防疫处，抗生素生产厂的生产车间。美国医药援华会捐赠的一套包括深层培养发酵罐、冷冻干燥机等青霉素实验及生产设备。
中医最早认为疾病的原因是上天示罚、鬼神作祟，在治疗上采用了祈祷、祭祀和诅咒等方法。直至20世纪前期，中国民间还普遍认为疾病是因为触怒了上天和神灵，导致瘟神降临的结果，放鞭炮祛除邪气、醋熏法驱避瘟神、举办迎神赛会祈求神灵庇护等诸多风俗流传甚广。当然这些方法从来就没有取得过效果。
此后中医又提出了“六气致病说”，即阴、阳、风、雨、晦、明，把病因归结为六种气候的变化。再其后又有“恶毒之气”、“毒病之气”、“疠气”、“乖戾之气”、“杂气”等诸多离不开“气”的解释。中医始终没有认识到微生物，不知道病原体、传染源和传染途径。陪伴了中国人2000年的中医，在治疗和预防传染病及寄生虫病方面完全处于束手无策的状态。张仲景在《伤寒论》自序中提到他家族有200多口人，建安期间瘟疫盛行，不到10年时间里死了2/3（余宗族素多，向余二百，建安纪年以来，犹未十年，其死亡者，三分有二）.
在20世纪前50年间，随着现代医学的一些知识和方法在中国的传播，挽救了大量中国人的生命。例如1910年在东北地区爆发的鼠疫，流行初期以极为迅猛的速度在东三省传播。毕业于剑桥大学医学院的马来西亚华裔伍连德受命承担了控制疫情的任务，曾在巴斯德研究所学习过细菌传染病知识的伍连德运用了现代医学的方法，采取火化尸体、大面积环境消毒、隔离患者等有效措施，切断了传染途径，在短时间内迅速遏制了这场无比凶险的疫情。
自1950年开始推广以消毒灭菌为主要原则的新法接生，困扰了中国人数千年的生育危险终于得到了解除。产褥热发病率急剧降低，产妇死亡率大大下降；新生儿因感染导致的死亡迅速减少，婴儿死亡率也迅速下降。婴儿死亡率从原来的200‰逐年下降，1954年为138.5‰，1958年为80.8‰，70年代为47‰，80年代为34‰，90年代为32.9‰，2000年为28.4‰，2005年为19‰。致病微生物的概念和知识使妇女和儿童得到了有效的保护，这是科学赐予中国人的恩典，简单的消毒措施挽救了难以计数的中国人。而数千年来中医都认为因生育所致的疾病是由于“风”的缘故，以至于今天还有坐月子紧闭门窗等一系列陋习。
在这些立竿见影、迅速显效的事实面前，中医界灰头土脸、哑口无言，只好退守到慢性病和疑难杂症的领域，在相当长的时期里，中医界面对急性传染病始终不敢越雷池半步。
现在中医界往往以抗生素来攻击现代医学，抗生素固然不应该滥用，但这不是科学自身的错误。以此作为否定科学的理由是何等的低级与无耻。如果没有抗生素，没有现代医学，中国人仍然会在中医的愚弄中挣扎于一百年前悲惨的境况。