Nature | 个性化癌症疫苗在肾细胞癌治疗中的强大潜力
Nature | 个性化癌症疫苗在肾细胞癌治疗中的强大潜力
肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾脏恶性肿瘤，占所有肾脏肿瘤的90%以上。尽管手术切除是早期肾细胞癌的主要治疗手段，但高复发率仍然是临床医生和患者面临的主要挑战。近年来，免疫疗法在肾细胞癌的治疗中取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的应用，显著改善了患者的生存率。然而，对于低突变负荷的肿瘤，如肾细胞癌，免疫疗法的效果仍然有限。
个性化癌症疫苗（Personalized cancer vaccine, PCV）是一种新兴的免疫疗法，旨在通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，其核心思想是利用肿瘤特异性突变产生的，而正常细胞不存在的“新抗原（neoantigens）”来作为免疫系统的攻击靶点。然而，尽管PCV在黑色素瘤等高突变负荷的肿瘤中显示出良好的效果，但在低突变负荷的肿瘤中，PCV的应用仍面临诸多挑战。
近日，来自Dana-Farber癌症研究所的Toni K. Choueiri团队在Nature杂志上发表了一篇题为“A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma”的文章，他们在这项I期临床试验中，为9名高风险肾细胞癌患者设计了个性化新抗原疫苗，所有患者在手术后接受疫苗注射，并进行了长达40.2个月的随访。结果显示，所有患者均未出现肿瘤复发，且疫苗在所有患者中均诱导了针对新抗原的T细胞免疫反应，特别是针对肾细胞癌的驱动基因突变（如VHL、PBRM1、BAP1等）。此外，疫苗还诱导了持久的T细胞克隆扩增，并在大多数患者中检测到了对自体肿瘤细胞的免疫反应，表明个性化新抗原疫苗在低突变负荷的肿瘤中具有显著的免疫原性和抗肿瘤潜力。
个性化新抗原疫苗的设计流程
个性化新抗原疫苗的设计基于患者的肿瘤特异性突变，因此，该团队首先对患者的肿瘤组织进行了全外显子测序（WES）和RNA测序以识别肿瘤特异性突变，随后利用生物信息学工具（如HLAthena和NetMHCpan）预测这些突变产生的新抗原，并筛选出最具免疫原性的新抗原肽段。疫苗通过皮下和皮内注射的方式给予患者，其中5名患者同时接受皮下注射免疫检查点抑制剂ipilimumab以增强T细胞激活。手术后的中位随访时间为40.2个月，9名接种疫苗的患者均未出现RCC复发，其中1例患者死于与肾细胞癌或治疗无关的精神相关并发症。
疫苗接种诱导了循环血浆蛋白广泛而持久的变化，包括支持T细胞分化和效应功能的细胞因子（如IL-12和IL-18）、T细胞活化标志物（如CD27、CD28和CD70）和细胞毒性标志物（例如颗粒酶A）的增加。值得注意的是，血管生成标志物（如VEGFA）和T细胞抑制标志物(如PD-1和LAG3)等也在接种过程中增加，表明疫苗接种后免疫反应广泛而协调的重塑。
为了进一步研究疫苗对局部免疫反应的影响，该团队在疫苗注射前后对患者的皮肤进行scRNA-seq和TCR-seq。结果显示，疫苗注射后，皮肤浸润的T细胞数量显著增加，尤其是细胞毒性T细胞和NK细胞比例有所上升，T细胞中效应细胞因子（如IFNγ、TNFα）和细胞毒性基因（如PRF1、GZMB）的表达也显著增加。此外，他们还通过TCR-seq分析了外周血中的T细胞克隆动态，发现在疫苗注射后外周血中出现了大量新的T细胞克隆，这些克隆在疫苗接种后迅速扩增，并在长达3年的随访中持续存在，表明疫苗诱导了持久的抗肿瘤免疫反应。
综上，这项工作展示了个性化新抗原疫苗在低突变负荷的肾细胞癌中的显著免疫原性和抗肿瘤潜力，强调了其在肾细胞癌的辅助治疗中具有广阔的应用前景。未来的研究将进一步探索疫苗与其他免疫疗法（如PD-1抑制剂）的联合应用，以进一步增强抗肿瘤免疫反应。此外，该研究还为其他低突变负荷的实体瘤（如胰腺癌、前列腺癌等）的个性化疫苗开发提供了重要的参考。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08507-5
本文原文来自BioArt