重大突破！纳米抗体介导补体激活有望攻克HIV感染细胞

重大突破！纳米抗体介导补体激活有望攻克HIV感染细胞

HIV治疗重大突破！科学家研发双特异性补体衔接器（BiCE），借纳米抗体引导补体精准打击HIV感染细胞，为攻克HIV添新希望。

在全球范围内，HIV仍然是一个严峻的公共卫生挑战，尽管联合抗逆转录病毒疗法（cART）取得了一定进展，但目前仍然无法彻底治愈HIV感染。不过，最近一项研究带来了令人振奋的消息！今天就来为大家详细解读这项有望改变HIV治疗格局的重大突破。

补体系统与HIV的"爱恨情仇"

补体系统作为先天免疫反应的重要组成部分，在清除入侵病原体方面发挥着关键作用，其中就包括HIV-1这样的逆转录病毒。经典补体途径通常由C1复合物与抗原结合的IgG和IgM的Fc部分结合而启动，C1复合物中的C1q是关键的启动蛋白。HIV-1的包膜（Env）是由糖蛋白gp120和gp41组成的同三聚体，抗体识别这些糖蛋白可以抑制病毒进入宿主细胞。同时，C1q也可以直接与病毒Env结合，激活经典补体途径，对HIV-1起到中和作用。然而，补体蛋白介导的调理作用在某些情况下也可能促进病毒的传播和维持。

新型武器——双特异性补体衔接器（BiCE）闪亮登场

为了更有效地利用补体系统对抗HIV-1感染，研究团队开发了一种创新的治疗方式——双特异性补体衔接器（BiCE）。BiCE由两部分组成：一部分是能够识别并结合C1q的纳米抗体，另一部分是与HIV-1 Env蛋白结合的广泛中和抗体（bNAb）的单链可变片段。简单来说，BiCE就像是一个"桥梁"，一端连接着补体系统的启动蛋白C1q，另一端连接着HIV-1感染细胞表面的Env蛋白，从而引导补体系统精准地攻击HIV-1感染细胞。

图中清晰呈现了BiCE的结构，灰色部分的scFv可识别HIV Env，紫色的纳米抗体能与C1q蛋白以亚纳摩尔亲和力结合。当BiCE与HIV感染细胞表面的Env结合后，招募C1q，进而触发补体级联反应，最终导致感染细胞死亡。该图依据论文中BiCE相关研究绘制

BiCE的神奇效果初显

研究人员成功开发并表征了两种针对HIV的BiCE，分别为scFv10-1074-Nb75和scFv3BNC117-Nb75。实验结果令人惊喜！在体外实验中，这两种BiCE能够显著增加C3在HIV-1 Env表达细胞（如Raji-Env细胞）表面的沉积，介导补体依赖性细胞毒性（CDC），导致这些细胞死亡。对于感染了实验室适应的HIV-1毒株的原代CD4 T细胞，BiCE同样能够触发补体激活，随着时间的推移，加速消除HIV-1感染细胞，而且对未感染细胞几乎没有影响。

注释：此图展示了在不同处理条件下，Raji-Env细胞的相关变化。使用NHS（正常人类血清，作为补体来源）与不同抗体或BiCE孵育Raji-Env细胞后，检测C3沉积（图B、C）和细胞死亡（图D、E）情况。结果表明，anti-HIV BiCEs能显著增加C3沉积并介导CDC，引发细胞死亡，而在C3抑制剂存在或Raji-Ctr细胞（未表达HIV Env的对照细胞）中则无明显变化。图片数据来源于论文实验

注释：该图呈现了原代CD4 T细胞感染HIV-1 NL4-3-eGFP后，在不同抗体或BiCE处理下的情况。通过检测C3沉积（图A、B）和eGFP阳性细胞频率（图C、D），发现scFv10-1074-Nb75和10-1074处理组感染细胞表面C3沉积显著增加，且随着时间推移，eGFP阳性细胞（即感染细胞）频率降低，说明BiCE能加速消除HIV感染细胞。图片源于论文实验数据

前景展望：BiCE为HIV治愈带来新希望

BiCE的出现为HIV治疗提供了全新的思路和策略。与传统抗体相比，BiCE具有独特的优势，它能够更直接、更特异性地引导补体系统攻击HIV感染细胞，有望克服当前治疗方法的一些局限性。虽然目前还处于研究阶段，但这项研究已经为HIV治愈策略提供了有力的证据支持。未来，我们期待BiCE能够进一步优化和发展，与其他治疗方法相结合，为HIV患者带来彻底治愈的曙光。

这项研究发表在《EMBO Molecular Medicine》期刊上，为HIV治疗领域带来了新的希望。随着研究的深入，我们期待BiCE技术能够早日从实验室走向临床，为HIV感染者带来福音。

参考文献：
Maria Lange Pedersen, Dennis Vestergaard Pedersen, Mikael Becher Lykkegaard Winkler, Heidi Gytz Olesen, Ole Schmeltz Søgaard, Lars Østergaard, Nick Stub Laursen, Anna Halling Folkmar Rahimic & Martin Tolstrup, Nanobody-mediated complement activation to kill HIV-infected cells. EMBO Molecular Medicine. DOI 10.15252/emmm.202216422