无肝素透析的“前世今生”
无肝素透析的“前世今生”
无肝素透析是血液透析领域的重要研究方向，特别是在高出血风险患者中具有重要应用价值。本文详细介绍了透析患者的出血风险评估、血液透析中避免全身性抗凝的策略，以及无肝素透析的历史发展和当前主要方法。文章内容详实，涵盖了多个方面的研究数据和临床实践，具有较高的专业性和学术价值。
透析患者的出血风险
终末期肾病患者常常有血小板功能障碍，因为心脏疾病的治疗要口服抗凝剂、血小板抑制剂等药物，而且也会面临一些有创性的手术或操作，会使血液透析患者有较高的出血风险。DOPPSⅠ～Ⅳ期多中心观察研究显示，12个国家的48 144例维持性血液透析（MHD）患者中，明显的出血事件发生率为5～22次/100人年。加拿大的一项研究显示，开始进行维持性透析（80%为血液透析，20%为腹膜透析，其中12%正在接受华法林治疗）的患者发生重大出血事件的概率为5.3次/100人年。一项国际研究显示，在不使用口服抗凝药物、阿司匹林或抗血小板药物的MHD患者中，重大出血事件发生率为4.9次/100人年。
由于心血管疾病是终末期肾病患者死亡的主要原因，大多数接受MHD治疗的患者都会接受抗血小板药物或口服抗凝药作为基本治疗的一部分，而与此同时，MHD患者透析期间肝素及低分子肝素的应用，会使患者处于系统抗凝状态，进一步增加出血风险。一项西班牙的研究中，MHD患者中，45.5%使用了抗血小板药物，18.4%使用了口服抗凝药物，5%同时使用了这两类药物。结果显示，与无抗凝剂相比，应用华法林、阿司匹林、华法林+阿司匹林患者的出血风险明显增加，分别增加了4.1倍、5.7倍和6.3倍，具体见表1。
表1 MHD患者出血发生率
血液透析比腹膜透析患者的出血风险更高。一般人群大出血风险为0.05～0.09次/100人年。一项前瞻性队列研究显示，血液透析患者和腹膜透析患者抗凝药物使用比一般人群更普遍，大出血风险显著增加，分别为6.1次/100人年及3.5次/100人年，血液透析患者大出血风险是腹膜透析患者的1.5倍，这个现象可能和血液透析中使用低分子肝素抗凝有关，尤其是高剂量肝素与维生素K拮抗剂联用时，可导致出血风险明显增加。有回顾性研究资料显示，MHD患者应用低分子肝素的出血风险与普通肝素基本相同。
根据透析患者出血风险的程度不同，可分为4个不同的级别：（1）非常高风险：透析时有活动性出血。（2）高风险：活动性出血停止时间不超过3天，或在前3天内进行手术或存在外伤；术前透析等。（3）中等风险：活动性出血停止时间3～7天内，或在前3～7天内进行手术或存在外伤、尿毒症性心包炎或胸膜炎；有创性操作或血管内介入性操作等。（4）低风险：在活动性出血、手术、创伤后超过7天，缺血性中风有转化为出血的风险。一般认为，非常高风险和高风险透析患者需要采用无肝素透析，中等风险患者采用何种抗凝方式可根据病情而定。
血液透析中避免全身性抗凝的策略
血液透析中常用的避免全身性抗凝的几种策略包括：（1）高血流量+生理盐水（NS）定期循环冲洗。（2）前稀释血液透析滤过（HDF）。（3）使用可吸附肝素涂层膜透析器。（4）使用肝素预充。（5）使用白蛋白预充。（6）枸橼酸盐透析液。（7）局部抗凝策略：枸橼酸盐局部抗凝、前列环素、甲磺酸萘莫司他局部抗凝。每种技术防止透析过程过早终止的能力不同，完成透析的概率从50%（反复盐水冲洗）到100%［局部枸橼酸抗凝（RCA）］。
理想的血液净化抗凝方式需具备高效的血液净化（低分子量和中分子量清除）、透析治疗提前终止频率＜5%（每次至少4 h）、不增加出血风险、具有良好的血流动力学和代谢耐受性、无需重复或复杂监测等特点。
无肝素透析的“前世”
20年前血液透析患者常用的无肝素透析技术包括间断NS冲洗、最小肝素化、局部肝素化、前列环素、RCA、血仿膜吸附法无肝素透析，其出血并发症、透析器严重凝血及应用限制见表2。其中，最小肝素化、局部肝素化仍存在系统抗凝，只是肝素应用的剂量较小，无法完全避免出血问题。前列环素出血风险相对也较高，还存在血管扩张导致低血压及价格贵的缺点，在近年来的临床应用中已较为少见。间断NS冲洗没有出血风险，但是发生体外循环凝血的概率较高，需要一对一密切监控，且成功率有限。RCA是血液透析患者较好的选择，但操作复杂。血仿膜吸附法无肝素透析在20年前是一个较好的选择，无出血风险且凝血发生率相对较低，但其准备时间较长，而近些年作为改良纤维素膜的血仿膜已经被市场淘汰，不再是主流选择。
表2 20年前血液透析患者低出血风险抗凝技术评价
常见的无肝素透析方法
1.稀释法无肝素透析
稀释法无肝素透析包括：（1）间断NS冲洗（经典的无肝素透析方法）：血液透析前给予5000 U/L的肝素NS预冲、保留20 min后，再给予NS 500 ml冲洗；存在肝素类药物禁忌的患者仅用NS充分冲洗。血液透析过程中每30～60 min，给予100～200 ml NS冲洗管路和滤器。（2）连续NS输注：NS 200 ml/h，透析期间动脉端连续输注。（3）前稀释HDF：50 ml/min。
有研究显示，透析治疗期间，连续性NS输注治疗效果更好，与间断性NS冲洗相比，透析治疗完成率更高（76%vs.52%），它可以作为一种有效防止体外循环凝血的无肝素透析方法。有研究也比较了前稀释HDF（置换量：50 ml/min）和经典的NS间断冲洗法，两种方法完成率差别不大（77%vs.88%）。在近年来的无肝素透析方法的RCT研究中，稀释法常作为新的无肝素方法的对照组，完成率不甚理想，见表3。
表3 评价稀释法无肝素透析的RCT临床研究
注：处方治疗时间均为240 min，枸橼酸透析液枸橼酸根浓度为mmol/L
2.与枸橼酸盐相关的无肝素透析
（1）RCA-1型（经典型）（图1）
图1 RCA-1型
1961年首次报道枸橼酸钠血液透析抗凝；1983年引入血液透析治疗程序中；2002年被欧洲最佳实践指南（EBPG）推荐可应用于高危出血的血透析患者；2012年KDIGO推荐其应用于急性肾损伤需要连续性肾脏替代治疗患者中；《血液净化标准操作规程》（2021版）中建议，对于高危出血、活动性出血及肝素诱导的血小板减少症进行间歇性血液透析可选择RCA。危重病患者既存在出血风险（最近手术、血小板减少、凝血障碍），也有滤器凝血增加的风险（炎性状态、高纤维蛋白原血症、长时间透析），RCA已经成为危重患者连续性肾脏替代治疗时的标准抗凝方法。
RCA-1型是枸橼酸局部抗凝的经典方法。在透析器前注入RCA，螯合血液内的游离钙离子，使透析器内游离钙水平维持在0.2～0.35 mmol/L，在血液进入体内之前，输注含钙溶液，使游离钙水平恢复到1.0～1.2 mmol/L，维持体内正常的凝血状态。
但是，RCA的应用也存在一定的局限性：（1）器前后分别输注枸橼酸盐和氯化钙，液体过多、增加了超滤负荷。（2）需要定期监测离子钙，维持抗凝效果。（3）危重病患者中，特别是肝功能严重受损和凝血酶原时间低于30%的情况下，需谨慎使用，总钙/游离钙比值超过2.5提示枸橼酸蓄积，会增加代谢性碱中毒和严重低钙血症发生风险。（4）护理工作量大。
（2）RCA-2型（图2）
图2 RCA-2型
1986年提出，用含钙的透析液（Ca++1.25～1.75 mmol/L）替代静脉端氯化钙输入，应用简便，只需要1个输液泵。其相较于单纯枸橼酸局部抗凝，凝血发生率高，尤其是在静脉壶部位。有RCT研究比较RCA-1型和RCA-2型之间透析完成情况，RCA-2型的治疗完成率稍低（87%vs.100%），而静脉壶凝血的发生率明显升高（7.9%vs.12.9%）。
为了减少静脉壶凝血发生率，有研究对该方法进行了改良。如四川大学华西医院将透析器前输注的RCA分为两部分，分别从动脉端和静脉壶持续注入（约占总输注量的1/4）。因为RCA输注量较大，透析3 h后，停止注入改变为无抗凝剂治疗模式，到透析结束（图3）。该方法使用标准的含钙透析液进行两阶段的枸橼酸联合顺序抗凝可以显著降低体外循环中凝血事件的发生率，完成率可达96.4%，体内游离钙、钠、碳酸氢根及pH值保持稳定，并且没有明显的不良反应。广东省人民医院的改良方法（图4）完成率可达到92.1%，不良反应程度较轻，大多数是低血压、低血糖和胸闷。数据表明，对于高出血风险的患者，在血液透析治疗期间使用改良抗凝方案更加有效和可行。
图3 改良的枸橼酸局部抗凝之一
图4 改良的枸橼酸局部抗凝之二
（3）RCA-3型（图5）
图5 RCA-3型
2000年首次报道使用枸橼酸盐缓冲透析液进行血液透析，最初是为了开发干粉浓缩物，用枸橼酸钠干粉替代液态乙酸。后续研究发现，使用枸橼酸盐浓度为0.8～1.0 mmol/L的透析液可减少肝素用量，甚至可进行无肝素透析。研究发现，使用枸橼酸盐的透析液进行透析可以安全有效地治疗患者，这种方法比传统的间歇性NS冲洗方法更简单。有研究显示，在危重症患者使用枸橼酸无钙透析液和根据离子透析率进行钙补充的局部抗凝方法进行血液透析是安全的。应用枸橼酸盐透析液行无肝素透析RCT研究显示，透析完成率较理想，均在90％以上（表4）。
表4 应用枸橼酸盐透析液行无肝素透析RCT研究
3.膜材料相关的无肝素透析
血仿膜是一种改良纤维素膜，在纤维素膜上接枝带有正电荷的二乙胺基乙基簇集团，可通过共价键结合带负电荷肝素。血仿膜吸附肝素后具有局部抗凝作用，临床效果好。然而，由于膜技术的发展，已经被制造简单、更便宜、生物相容性更好的合成膜透析器所替代。改良后的甲基丙烯磺酸钠-丙烯腈共聚物-AN69膜是一种带有负电荷的表面的高通透性合成膜（AN69-ST膜），吸附肝素及低分子肝素的能力明显高于其他合成膜，具有良好的局部抗凝效果，减少了系统性抗凝的需要。含有枸橼酸盐的透析液与AN69-ST膜的组合是一种有效替代RCA的选择，透析治疗完成率等效。不对称三醋酸膜透析器具有较低的凝血倾向，无论是在前稀释HDF还是含枸橼酸盐的透析液都可以获得高完成透析率。
图6 根据发表的RCT试验各种透析方式治疗成功率的比较
小结
高危出血的血液透析患者需要安全、有效的低风险抗凝方法，现有的指南建议应用NS冲洗相关技术作为无肝素透析的主要方法，但临床效果欠佳。该方法体外循环凝血多发生在透析治疗3～4 h，是否可以将无肝素透析时间限制在3 h左右以减少因体外循环凝血而导致的治疗失败？最近的临床证据更多支持使用枸橼酸盐或/和使用可吸附肝素的透析器作为无肝素透析方法，基于最新研究证据，我们是否需要对现在的标准无肝素方法做出调整？尚需进一步探讨。
本文原文来自解放军总医院第四医学中心