ADC发展历程：40年经验与教训
ADC发展历程：40年经验与教训
抗体药物偶联物（ADC）是肿瘤学中发展最快的治疗方式之一，目前已有11种ADC获得FDA批准，210多种正在临床试验中进行测试。40多年来，ADC的临床发展增强了我们对这类治疗药物多方面作用机制的理解。
ADC发展历程与有效载荷演变
在不同的时间段内，某些类型的有效载荷（细胞毒物）特别突出：
- 1980年代：长春花碱类和DNA损伤剂是主要的有效载荷
- 1990年代：卡利霉素（Calicheamicin）ADCs的出现
- 2015-2020年：吡咯并苯并二噁嗪（PBD）成为主导
- 近期：喜树碱（Camptothecin）ADCs成为进入临床开发的主要ADCs
这种演变反映了对更有效、更稳定和更具选择性有效载荷的追求。
ADC剂量特征
不同类别的ADCs具有不同的最大耐受剂量（MTDs）、推荐的二期临床剂量（RP2Ds）、最大给药剂量（MADs）或剂量扩展剂量：
- Auristatin ADCs（奥瑞斯坦ADCs）：奥瑞斯坦类化合物作为有效载荷，例如Monomethyl auristatin E (MMAE) 和Monomethyl auristatin F (MMAF)
- Maytansinoid ADCs（美登素ADCs）：美登素类化合物作为有效载荷，例如DM1和DM4
- PBD ADCs（吡咯并苯并二噁嗪ADCs）使用吡咯并苯并二噁嗪（PBD）作为有效载荷，这是一种高度活跃的DNA结合剂
- Camptothecin ADCs（喜树碱ADCs）：喜树碱衍生物作为有效载荷，例如SN38和exatecan
通过将ADCs的剂量根据它们携带的细胞毒素含量进行标准化，可以更公平地比较不同ADCs的剂量强度。
ADC的稳定性和分布
稳定性高的ADC可以确保药物在到达肿瘤之前不会过早释放，减少非靶向组织的毒性。通过改进linker设计和偶联技术，如位点特异性偶联，可以提高ADC的稳定性。
ADC通过抗体部分特异性地靶向肿瘤细胞，这是其设计的主要目的。然而，只有一小部分ADC（通常小于1%）实际上能够到达肿瘤并发挥预期的疗效。大多数ADC（通常超过99%）被正常组织摄取，这导致了非肿瘤组织的分布和清除。
ADC的药代动力学特征
ADC的半衰期以天为单位，在体内停留的时间较长。释放的有效载荷在体内的浓度随时间的变化。这些曲线强调了ADC作为有效载荷的“储库”，能够在较长时间内维持有效载荷的浓度。作为对比，展示了小分子化疗药物在体内的浓度随时间的变化。小分子化疗药物的半衰期通常以小时为单位，远短于ADC。
ADC的主要挑战和解决方案
许多ADC的毒性与它们携带的化疗药物相似，导致患者耐受性差。解决方案包括优化剂量和给药计划、开发毒性生物标志物、实施远程监测工具和提高对特定毒性的早期识别监测。
总结
40年的临床发展已经将ADC从一种假设的治疗方式转变为一种既定的和迅速扩展的策略，以治疗每种类型的癌症。除了帮助实现这类药物的巨大潜力之外，过去四十年一直是揭示ADC作用机制复杂性的关键。更好地了解注射ADC的是如何产生毒性和抗癌活性的，有望为下一代ADC的开发提供信息，包括那些已建立和/或创新格式的ADC。