Cell | 何吓俤等揭示维生素C修饰以及其抗肿瘤免疫活性
Cell | 何吓俤等揭示维生素C修饰以及其抗肿瘤免疫活性
维生素C（维C）是一种常见的维生素，最初被用于治疗坏血症。近年来的研究表明，高剂量的维C具有抗击肿瘤的功效，其作用机制包括促进活性氧的产生以及作用于DNA去甲基化酶TET。然而，维C的抗肿瘤机制仍未被完全研究清楚。
2025年2月28日，来自哈佛医学院附属丹娜法伯癌症研究所的何吓俤（现为上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病研究所/全生命周期健康管理中心PI）等在Cell杂志上发表了题为Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response的研究文章，报道了一种全新的蛋白质翻译后修饰——维生素C修饰，并揭示了维生素C修饰通过激活STAT1信号增强肿瘤的抗原呈递从而促进抗肿瘤免疫的新机制。
以往的研究表明，一些含有内酯结构的代谢物能够自发地与蛋白质上的赖氨酸残基反应从而对蛋白质进行翻译后修饰，例如同型半胱氨酸硫内酯形成的同型半胱氨酸修饰以及琥珀酸酐形成的琥珀酰化修饰。巧合的是，维C也具有一个内酯结构，因此作者推测维C可能同样具备修饰蛋白质的能力。为了验证这一猜想，作者以肽段作为底物进行了体外实验。借助基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MADLDI-TOF/TOF-MS），作者发现肽段在生理pH（pH 7.4）下与维C孵育之后会产生175 Da的分子量迁移，提示维C与肽段之间发生了共价结合。利用液相串联质谱（HPLC-MS/MS），作者确认维C在肽段的赖氨酸残基上形成了维生素C修饰。值得一提的是，之前的研究表明维C在酸性条件下（~pH 2.0）会被氧化成diketogulonate (DKG)从而形成抗坏血酸修饰，但是作者发现该反应在生理pH条件下并不能发生。因此，维生素C修饰是由维C在生理pH条件下所形成的一类新的翻译后修饰。
进一步，作者证明2mM维C处理细胞可以显著升高细胞内的维生素C修饰水平。为了探究维生素C修饰的生理功能，作者对维C处理的细胞进行了基因富集分析，结果显示改变最为显著的通路是IFN-γ, IFN-α和炎症反应信号通路。通过分析蛋白质谱数据，作者发现STAT1蛋白298位的赖氨酸（K298）上在维C处理之后发生维生素C修饰。由于STAT1激活会介导IFN响应，作者对STAT1 K298位的维生素C修饰展开了生理功能探究。
简而言之，作者发现STAT1 K298位的维生素C修饰会抑制其与去磷酸酶TCPTP的相互作用，激活了STAT1介导的IFN响应以及下游(MHC)/HLA class I复合体的表达，从而增强了肿瘤的抗原呈递及T细胞的抗肿瘤免疫反应。
综上，该研究首次发现维生素C在生理条件下可以形成一类新的翻译后修饰，并揭示了该修饰在肿瘤免疫中具有重要的生理功能，从而为我们理解维生素C的抗肿瘤功能提供了新的视角。至于维生素C修饰对其他底物蛋白的调控功能以及其潜在的生理意义则有待于进一步探索。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.043
参考文献
- Ngo, B., Van Riper, J.M., Cantley, L.C., and Yun, J. (2019). Targeting cancer vulnerabilities with high-dose vitamin C. Nat. Rev. Cancer 19, 271–282.
- Agathocleous, M., Meacham, C.E., Burgess, R.J., Piskounova, E., Zhao, Z., Crane, G.M., Cowin, B.L., Bruner, E., Murphy, M.M., Chen, W., et al. (2017). Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis. Nature 549, 476–481.
- Hasenkopf, K., Ro¨ nner, B., Hiller, H., and Pischetsrieder, M. (2002). Analysis of glycated and ascorbylated proteins by gas chromatography-mass spectrometry. J. Agric. Food Chem. 50, 5697–5703.