环肽应用概览：从结构特点到医疗应用

环肽应用概览：从结构特点到医疗应用

近年来，以GLP-1司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的多肽类药物重磅单品频出，使得多肽类药物的应用研究在国内外掀起了一股热潮。截至2024年1月，全球上市的多肽药物已超过170种，仅在2023年就有6款多肽类药物获得FDA批准，占2023年新批准的新分子实体药物的11%。

根据结构特征，多肽分为线性肽和环状肽。顾名思义，线性肽是指氨基酸以线性方式连接形成的多肽，环状肽是由线性肽进一步衍生而出的环状结构多肽。相比于线性肽，环状肽被认为是未来多肽发展的重要方向。环肽按照不同的环化位点又可以分为首尾环化、侧链对末端环化、首端对侧链环化、侧链对侧链环化等四种结构形式（图1）。

图1：环肽的四种结构形式（图片来源于文献1）

环肽在自然界中扮演着重要的角色，许多天然环肽被证明在生物体内具有重要的生物学功能。环肽是环状结构，有较明确的固定构型，而一定的构象变化限制使得它与线性肽相比具有自身独特的优势，主要表现在以下三个方面：

（1）环肽具有更高的靶点亲和力。自1990年以来，多项噬菌体展示库筛选结果显示在此类由噬菌体不完全化学环化产生的环肽和线性肽混合物筛选中得到的配体绝大多数是环肽，说明环肽具有更高的靶点亲和力。这种结果可以用熵效应（entropic effects）来解释：一个分子结合到靶点时必须采取一定的构象，线性肽由于构象限制少，所以在单位时间内以合适构象结合到靶标的可能性就小，熵惩罚（entropic penalty）更大，而环肽分子可能处于或接近这个结合肽构象的可能性更高（图2a）。

（2）环肽具有更好的代谢稳定性。生物体内常见的蛋白酶为内肽酶和外肽酶，两者在蛋白质消化和代谢过程中发挥着不同的作用。内肽酶能够在蛋白质内部特定位点上切割肽链成片段，外肽酶主要作用于蛋白质的N-末端或C-末端逐步切割肽链上的氨基酸残基。环肽的构象限制会阻碍其与蛋白酶的活性位点的结合，从而提升了抗酶降解能力。例如，线性肽对于外肽酶相对不够稳定，而通过末端氨基酸环化的多肽可以大大减缓外肽酶的降解（图2b）。

（3）环肽具有更好的生物膜透性。为了穿透生物膜非极性区域，多肽的极性基团部分需要去溶剂化。环肽因环化作用使得其结构易于多肽分子内氢键的生成，从而减少溶剂化作用，同时隐藏部分极性表面积，因此增加了膜透性的可能性。而线性肽分子内氢键的形成也是可能的，但在熵方面是不利的（图2c）。

图2：环肽的优势（图片来源于文献2）

环肽是中等大小的分子，其结构和功能性质介于小分子和大分子之间，当前主要应用于分子治疗领域，包括药物治疗、疾病诊断和药物递送等。近二十年来，临床上已经批准超过了40种环肽药物，在已批准多肽药物中占比近2/3，涉及领域包括抗感染、抗肿瘤、降压、免疫抑制等。值得一提的是，上市的环肽药物主要以抗感染为主，而在研的环肽产品则以抗肿瘤为主，说明抗肿瘤是环肽研究今后的新趋势。

图3：环肽在治疗领域的应用（a为抗感染药物环孢霉素，b为生长激素抑制剂奥曲肽，c为带荧光基团的诊断试剂，d为递送用环肽示例。图片摘自网络）

参考文献

[1] Cyclic peptides as drugs for intracellular targets: the next frontier in peptide therapeutic development. Chem. Eur. J. 2021, 27, 1487–1513. DOI: 10.1002/chem.201905385

[2] Cyclic Peptides for Drug Development. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202308251. DOI:10.1002/anie.202308251

[3] 环肽必大有可为——盘点环肽一些应用和前景. 早研早聊