Nature子刊：暨南大学张力团队揭示焦虑障碍发生的肝-脑轴机制
Nature子刊：暨南大学张力团队揭示焦虑障碍发生的肝-脑轴机制
焦虑症是全球范围内高发的精神疾病之一。目前存在多种神经病理学机制解释焦虑症的产生，包括单胺神经递质、神经环路改变和神经胶质细胞等。除此之外，外周因子在调节焦虑中的作用同样关键。肝脏作为人体主要代谢中心，与多种情感障碍密切相关。
2024年4月8日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力研究员课题组在Nature Communications期刊上在线发表题为“Stress increases hepatic release of lipocalin 2 which contributes to anxiety-like behavior in mice”的论文，发现压力会增加肝脏LCN2的释放，进而导致皮层功能的异常，最终造成焦虑样行为的发生。
研究发现
研究团队首先招募了具有明显焦虑症状的重度抑郁症（MDD）患者，发现患者的血清LCN2水平比健康对照组明显升高，且个体LCN2浓度与HAMA焦虑量表评分呈正相关。而这些MDD患者经过治疗后，LCN2水平恢复到相对正常（图1），提示LCN2在焦虑症发生中具有潜在的作用。
图1. 血清LCN2与人类的焦虑症相关
与此同时，研究采用慢性束缚压力应激（CRS）抑郁小鼠模型，并发现其血清和脑脊液LCN2水平均明显升高。而通过氟西汀药物治疗或者注射LCN2抗体，均能缓解CRS小鼠的焦虑样行为（图2）。这些结果表明外周LCN2与压力导致的小鼠焦虑样行为相关。
图2. 血清、脑脊液LCN2水平可能与小鼠焦虑样行为相关
为了确定LCN2诱导焦虑样行为的机制，研究团队对内侧前额叶皮层（mPFC）中进行在体双光子钙成像记录。结果表明，局部的LCN2蛋白过表达显著抑制了锥体神经元的活动性。而在mPFC中敲低LCN2受体Slc22a17的表达，则有效地恢复了CRS模型中mPFC神经元活动（图3）。这些结果说明了LCN2通过特异性受体结合，影响mPFC神经元的活动。
图3. mPFC中LCN2通过受体SLC22A17影响神经元活动性
在确立LCN2改变mPFC神经网络的基础上，研究团队对外周LCN2的来源进行了探究。通过对不同器官定量分析发现，与正常对照组相比，只有肝组织的LCN2表达在CRS组中成倍升高。为了进一步验证上述发现，通过对CRS小鼠肝脏特异性敲低Lcn2的表达，发现血清和脑脊液中LCN2水平显著降低，而mPFC神经元活动性恢复正常，并伴随焦虑样表型的消失（图4）。这些结果表明肝脏来源LCN2在压力应激中发挥着重要作用。
图4. 肝脏LCN2在应激下影响mPFC神经元活动性介导焦虑障碍
接下来，研究团队对压力条件下肝脏LCN2合成的调控机制进行了相关研究。研究发现，CRS小鼠血清中多种炎症细胞因子没有显著变化，提示可能的神经调控通路。通过膈下迷走神经切断术，发现其可以显著抑制CRS小鼠肝脏LCN2的增加，并预防焦虑样行为的产生（图5）。
图5. 迷走神经通过肝脏LCN2诱导焦虑障碍
最后，为探究调控肝脏分泌LCN2的上游脑区，研究团队利用伪狂犬病病毒（PRV）逆行标记肝组织的上游神经元，结合cFos荧光标记，只有迷走神经背核（DMX）中胆碱能神经元（ChAT+）活性在CRS组中增加。进一步通过双病毒体系，特异性操纵DMX-肝脏下行通路，发现其影响肝脏LCN2合成，并调控小鼠的焦虑样行为（图6）。这些结果共同表明了存在一条DMX-迷走神经-肝脏通路，通过LCN2释放对焦虑障碍发挥重要作用。
图6. DMX影响迷走神经传出通路，调控肝脏LCN2水平，并诱导焦虑障碍
结论
本项研究初步揭示了一条“迷走神经-肝脏-皮层”环路，其中DMX在压力情况下通过迷走传出神经促进肝脏产生LCN2，进而抑制mPFC神经元活动，导致焦虑样行为的产生。上述结果有助于我们更好了解应激压力下的肝-脑轴通路改变，并为焦虑症的早期诊断或干预提供了分子依据。
本文原文来自brainvta.ltd