【2024 ASCO GI】瑞派替尼二线治疗带来生存获益，且不影响后续TKI治疗
【2024 ASCO GI】瑞派替尼二线治疗带来生存获益，且不影响后续TKI治疗
2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）公布了瑞派替尼二线关键临床试验INTRIGUE研究的最终分析结果，备受胃肠间质瘤领域临床医生关注。中山大学附属第七医院何裕隆教授对该研究结果进行深入解读。
研究背景与主要发现
瑞派替尼作为新型开关控制剂已成为转移性GIST的四线标准治疗，而它与舒尼替尼头对头比较用于二线治疗的全球III期临床研究INTRIGUE研究一直备受期待，随着研究结果的陆续公布，引起了广泛关注。
此次ASCO GI大会上公布了INTRIGUE研究的总生存（OS）和长期安全性数据的最终分析结果[1]，在经过近3年的长期随访后，结果显示在全人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的mOS为35.5个月 vs 31.5个月（HR=0.86; 95% CI, 0.65 to 1.13; 名义上P = 0.275），在KIT外显子11突变的人群中，mOS为35.5个月 vs 32.8个月（HR=0.98; 95% CI, 0.71 to 1.34; 名义上P = 0.878）。瑞派替尼的二线治疗能够带来生存获益，mOS数值上略高于舒尼替尼治疗组。
后线治疗影响分析
瑞派替尼用于二线治疗，疾病进展以后，后线药物如何选择？是否会影响后线治疗药物的疗效？这是临床医生比较关心的问题。此次INTRIGUE研究的最终分析结果也给了我们答案。研究显示瑞派替尼治疗组共有158例患者接受了三线治疗，其中135例（85.4%）选择舒尼替尼治疗。PFS结果显示瑞派替尼组接受舒尼替尼三线治疗的mPFS为8.5个月，这与舒尼替尼用于二线治疗的疗效相似。基于这个结果，我们可以推测，瑞派替尼二线治疗不会影响后续舒尼替尼治疗的疗效。其原因可能跟药物作用机制有关，舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，使用后可能导致KIT突变类型及肿瘤微环境复杂化，从而减弱后续高选择TKI抑制剂疗效。目前看来，舒尼替尼在瑞派替尼之后使用其疗效不受影响，但是由于多靶点药物的耐药特点，如果在瑞派替尼之前使用反而可能会影响后续瑞派替尼的疗效，因此建议尽早使用瑞派替尼让患者获益。
安全性与疗效优势
此次公布的长期安全性数据与首次分析报道的结果一致，瑞派替尼在安全性和耐受性上具有显著优势。与舒尼替尼相比，瑞派替尼组3/4级治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率更低，为43% vs 67.4%，治疗中断，减量和停药的比例更低，分别为31.4% vs 43%，20.2% vs 48.4% 和4.9% vs 9.0%。
瑞派替尼组最常见的TEAEs是脱发（64.6%，无3/4级），疲乏（38.1%，3/4级 3.1%）和肌痛（36.3%，3/4级 1.8%），而舒尼替尼组最常见的TEAEs是手足综合征（52.5%，3/4级 10%），腹泻（48.4%，3/4级 3.6% ）和高血压（48%，3/4级 26.7%）。
回顾INTRIGUE研究首次分析的结果[2]，在全人群中瑞派替尼和舒尼替尼的mPFS为8个月 vs 8.3个月，ORR为21.7% vs 17.6%。值得注意的是，在KIT外显子11突变的人群中，瑞派替尼显示出了临床优势，mPFS为8.3个月 vs 7个月，ORR为23.9% vs 14.6%。在中国的二线研究中[3]，瑞派替尼的优势更加显著，在KIT外显子11突变的人群中，与舒尼替尼相比，独立影像评估的mPFS为未达到 vs 4.9个月（HR=0.46，P=0.03），疾病进展或死亡风险降低54%。研究者评估的结果也相似，mPFS为13.8个月 vs 7 个月。同样的，在中国KIT 外显子11突变的人群中，瑞派替尼比舒尼替尼治疗能够获得更高的客观缓解率，ORR为37.1% vs 22.9%。
临床意义与展望
基于以上研究数据，可以看出瑞派替尼用于二线治疗可以给晚期GIST患者来带生存获益，并且不影响三线舒尼替尼的疗效。而且在KIT外显子11突变患者中瑞派替尼较舒尼替尼更有优势，缩瘤作用更强，加之更优的安全性和耐受性使得患者用药的依从性更好，可能为患者争取到更大的手术机会。基于INTRIGUE研究的结果和中国人群数据，2023年的CSCO胃肠间质瘤指南已经把瑞派替尼作为KIT 外显子11突变患者的二线治疗的I级推荐[4]。我们也期待在中国积累更多的瑞派替尼在真实世界的疗效和安全性数据，探索更优的治疗方案，让更多晚期GIST患者能够获益。
参考文献
John R. Zalcberg, Robin L. Jones et al. Overall survival and long-term safety with ripretinib vs sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: final analyses from INTRIGUE. 2024 ASCO GI Abstract #748
Bauer S, Jones RL, Blay JY et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 2022; 40 (34): 3918-3928.
Li J, Zhang J, Zhang Y et al. Efficacy and safety of ripretinib vs sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2 multicenter, randomized, open-label study in China. Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (4_suppl): 803-803.
2023版 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南
*以上信息涉及尚未在中国获批的产品/适应症。此信息仅作信息分享用途，不应被理解为这些产品/适应症在中国获批或注册
ZMCNNP20240117001 Expire Date：2025/01/17