治疗性疫苗——疾病治疗的新武器
治疗性疫苗——疾病治疗的新武器
疫苗，作为一项伟大的发明，通过模拟疾病感染的过程，训练人体自身的免疫系统识别与抵抗真正的病原体，预防疾病的发生。随着免疫学的不断发展，疫苗的应用边界被不断拓宽，已不仅仅用于疾病预防。一种全新的疫苗类型——治疗性疫苗，正成为疾病治疗的新武器。
治疗性疫苗：疾病治疗的新篇章
治疗性疫苗，顾名思义，将疫苗的应用从预防疾病于未然拓展至攻克已经侵袭人体的疾病。在公共医疗领域，治疗性疫苗于公众视野而言似乎还是一个新生的概念，但实际其发展历程已跨越百年。早在1890年，Koch就提出了疫苗不仅能预防疾病，更能治疗疾病的先驱理念，并成功开发出针对结核病的治疗性疫苗。这类疫苗的工作机制是激活或强化人体的免疫系统，对抗已经侵入身体的病原体或病变细胞，让免疫系统成为最精准的“狙击手”，直击病灶，为患者开启一扇通往康复的大门。
进入21世纪，随着科技的进步和研究的深入，治疗性疫苗逐渐崭露头角，在治疗肿瘤、传染病等领域展现出巨大的潜力。在癌症治疗领域，治疗性疫苗尤为引人注目。通过引导免疫系统识别并精确打击癌细胞，治疗性疫苗为患者提供了更具针对性且副作用更小的治疗选择。
免疫学机制：精准打击，守护健康
图1：治疗性疫苗的免疫学机制
治疗性疫苗之所以能够发挥治疗作用，关键在于其独特的免疫学机制。从作用机制上讲，在注射治疗性疫苗后，相关抗原会被抗原呈递细胞（APC）摄取，并被主要组织相容性复合体（MHC）I/II呈递给免疫细胞，使T细胞和B细胞启动并活化。活化的T细胞靶向抗原部位移动，浸润病变组织，随后通过直接破坏病变细胞和释放细胞因子控制疾病进展。而激活的B细胞则转化为浆细胞启动特异性抗体的生成。这些抗体同样也会靶向抗原部位移动，识别抗原组织并启动巨噬细胞等免疫机制清除抗原或清除病变组织分泌的抗原蛋白。
抗原基因：与预防性疫苗的最根本区别
治疗性疫苗与预防性疫苗虽同为疫苗家族成员，但它们在分子类型、免疫类型、作用原理、作用时机等方面却都存差异，而两者最根本的区别在于“抗原基因的选择”。
图2：治疗性疫苗和预防性疫苗的主要区别
预防性疫苗通常为了防止病毒或病菌入侵人体细胞会采用病毒或病菌表面蛋白作为抗原基因。其进入免疫系统之后会激发大量体液免疫产生针对抗原的中和抗体，从而在病原体进入人体后马上找到他们并清除。治疗性疫苗则更偏重对疾病的治疗。某些由病菌或病毒引起的疾病中，病原体基因会寄宿到人体细胞内隐藏自己，人体的中和抗体没办法识别它们。治疗性疫苗往往会选择这类病原体的功能基因或致癌基因，利用细胞免疫途径，让特异性T细胞识别被感染的人体细胞，从而实现对病变组织的清除。因此，某些治疗性疫苗也会选择肿瘤组织特异性表达的靶标抗原，在人体免疫系统中将这些“特殊”肿瘤细胞标记出来，从而实现对癌症的治疗。
疫苗实例：HPV治疗性疫苗和预防性疫苗
人乳头瘤病毒（HPV）是一种能够引起人类多种癌症的病毒。有证据显示超过90%的女性宫颈癌与HPV病毒感染相关。目前市场上已有多家公司开发了预防性HPV疫苗，其主要抗原就是HPV病毒表面抗原L1。这两个蛋白均为HPV病毒表面的结构蛋白，是病毒表达分泌阶段最后用来包裹核心遗传物质的“外壳”。然而这类预防性疫苗在进入人体之后，仅能够引起人体针对结构蛋白L1的中和抗体反应。大量的中和抗体能够在一定时间内预防再次入侵人体的HPV病毒。
但通过了解HPV病毒的生活史可以得知，HPV病毒一旦侵入人体细胞之后会快速“寄宿”到宫颈上皮细胞下的基底层细胞，并脱去外壳蛋白将其核心DNA整合到人体细胞基因组中，此时的HPV病毒将不再表达其结构蛋白，而是在侵染过程中不断表达其非结构蛋白的E1、E2、E5、E6或E7。此时即便反复接种HPV预防性疫苗也无法阻断病毒进一步的侵染。治疗性HPV疫苗就能够发挥其独有的病变细胞清除作用了。大部分的HPV治疗性疫苗会以HPV的致癌基因E6和E7作为疫苗抗原，有些HPV治疗性疫苗更会辅以E1、E2等基因帮助免疫系统清除基底层感染细胞。这样的治疗性疫苗能够快速在人体内激活CD8+特异性T细胞，通过人体血液循环和淋巴系统找到正在表达E6和E7的被侵染细胞，最终将被侵染细胞清除。因此可以说，预防性HPV疫苗负责阻断感染，治疗性HPV疫苗则负责清除病灶。两者相辅相成，互相填补了彼此的不足。
总结
随着近年来治疗性疫苗这类产品进入公众视野，其概念常常会与传统预防性疫苗混淆。但治疗性疫苗的本质其实是一种治疗性的生物药物，只不过其利用的是人体自身的免疫系统。通过让人体免疫系统“更好地”识别抗原，清除被攻击、整合或癌变的细胞，达到治疗疾病的目的。从原理上讲，这种治疗方法机制清晰、安全性强，未来可能具备更好的临床开发前景和上市可能性。
参考资料
Fan T, Zhang M, Yang J, Zhu Z, Cao W, Dong C. Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects. Signal Transduct Target Ther. 2023 Dec 13;8(1):450.
Li T, Qian C, Gu Y, Zhang J, Li S, Xia N. Current progress in the development of prophylactic and therapeutic vaccines. Sci China Life Sci. 2023 Apr;66(4):679-710.