效果超预期！多项研究证实，干细胞移植治疗多发性硬化症（MS）具有长期效益
效果超预期！多项研究证实，干细胞移植治疗多发性硬化症（MS）具有长期效益
多发性硬化症（MS）是一种累及中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，目前尚无根治方法。近年来，干细胞疗法在治疗多发性硬化症方面展现出巨大潜力。多项临床研究证实，干细胞移植能够显著改善患者病情，部分患者甚至在6年内未出现复发。本文将为您详细介绍干细胞治疗多发性硬化症的原理和最新研究进展。
多发性硬化症（MS）有着“千面疾病”之称，是一种极难治愈且症状易反复的难治性疾病，这给了干细胞新的挑战。针对这类难缠疾病的治疗，干细胞疗法可通过再生修复和免疫调节等功能修复受损神经病变，调节紊乱的免疫功能，为多发性硬化症带来新的治疗选择。在大量的临床研究中已经证实了干细胞的安全有效性，多发性硬化症患者有望迎来新希望。
疾病千万种，但有一种疾病却会引发多种不同类型疾病，让全球约2000万人苦不堪言。
它就是有着“千面疾病”之称的多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）。这种疾病会让正值壮年的患者四肢无力，视力下降，甚至影响语言和智力，“消解”着他们的生活自理能力，甚至导致瘫痪。
长期以来，多发性硬化症都是难以治愈的疾病之一，而干细胞新兴疗法的出现正在成为病患们新的救赎。
一项来自挪威的干细胞治疗多发性硬化症研究[1]显示，大约4/5的复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者在接受干细胞移植后，至少6年内不再复发！这似乎开启了多发性硬化症治疗未来的新大门。
△ 这项名为 "自体造血干细胞移植治疗多发性硬化症：来自挪威的长期随访数据 "的报告发表在《多发性硬化症杂志》上
作为自身免疫性疾病的一种，多发性硬化症也是极难治愈的疾病之一，而干细胞疗法具有调节免疫的作用，可以显著改善患者病情，在多项临床研究中干细胞移植的安全性和长期临床有效性得到了验证，为预防病情的急性进展带来益处。
01
“千面疾病”：多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是一种累及中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，也是自身免疫性疾病的一种。
脱髓鞘是什么呢？如果把神经纤维比作一根电线，那么髓鞘就是电线皮，神经轴索就是里面的铜线，多发性硬化症累及的部分就是包在电线外起绝缘作用的电线皮。一旦电线皮发生了损坏，那么整个电路的工作都会受到严重的影响。
所以，多发性硬化病又被称为“千面疾病”，当免疫系统异常攻击神经细胞周围的髓鞘时，会引起炎症和随之而来的损伤，这种损伤可引起多种症状，又因为不同患者的症状和进展不同，呈现出“千面”症状。
△ 多发性硬化症的病症
常见的临床症状随受损神经纤维的种类不同而改变。一般而言，运动、感觉、视觉的影响都很常见；若脑干及小脑系统的神经纤维受损，复视、吞咽困难、步履不稳、晕眩的症状亦可能发生；如果脊髓发炎，除了运动、感觉功能外，排泄的功能亦发生障碍。少数病患还会有癫痫及智能障碍的发生。
尽管症状众多，但患者都有一个共同点——患者体内的自身免疫系统的细胞迁移到大脑中，在大脑中免疫系统的细胞破坏髓鞘阻碍了神经信号的正常传输。
患者的免疫系统会错误的将身体免疫细胞误认为是入侵者，攻击正常的免疫细胞，这些攻击极具破坏力，摧毁神经和髓磷脂，中断大脑和身体之间的信息传递，导致麻木、行走困难甚至失明等症状。
△ 多发性硬化症导致髓磷脂受损
至今为止，多发性硬化症的病因仍尚不十分明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。
1、遗传因素：患者一级亲属的发病风险约为普通人群的7倍。
2、病毒感染：MS的发病诱因为前驱病毒感染，继而引发多种免疫细胞功能紊乱，随之介导自身免疫反应。T细胞分泌大量炎性细胞因子和趋化因子，招募炎症细胞，引发炎性破坏；B细胞通过细胞介导的细胞毒作用（ADCC）引起髓鞘损害和轴索损伤。最终导致神经功能缺失。
3、光照不足和Vd缺乏：流行病学和实验室证实高Vd水平可降低患病风险。
多发性硬化症很难治愈，现有的治疗方法主要是在急性期采用糖皮质激素以缓解患者严重症状，疾病缓解期则利用干扰素长期稳定病情进展。尽管药物治疗能够减缓疾病进展，但仍然不能修复受损细胞或髓鞘的损伤。寻找有效且副作用小的治疗方法变得迫在眉睫。
02
重建免疫，干细胞缓解MS病情进展
作为一种累及中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，多发性硬化症的症结通常会侵犯中枢神经系统，进而引发不同程度的病症。
近年来，干细胞尤其是间充质干细胞疗法已经在很多临床试点中心应用于各种神经系统疾病，并取得了良好效果。那么，应用干细胞来干预多发性硬化症也成为了科学家们攻关的重要课题。
干细胞治疗多发性硬化症的作用机制：
1. 修复和重建受损神经组织：干细胞可分化为多种细胞类型，包括神经细胞和胶质细胞等，这使得干细胞能够修复被破坏的神经组织，促进神经再生，并重建受损神经通路。
2. 调节免疫系统：在多发性硬化症中，患者的免疫系统异常活跃，攻击自身组织。干细胞可通过调节免疫反应，抑制自身免疫攻击，减轻炎症反应，从而减少神经损伤。
3. 提供生长因子和细胞因子：干细胞具有分泌生长因子和细胞因子的能力，这些因子有助于增加受损神经细胞的存活和再生能力，促进修复过程。
从最新的临床数据中，我们可以看到干细胞治疗多发性硬化症的长期疗效性。
1、挪威数据：干细胞移植6年未复发！
我们再来看下文中开头提到的挪威案例，该研究旨在重置免疫系统，抑制导致多发性硬化症的过度炎症，从而来帮助患者进入持续缓解期。
接受治疗的29名患者都是至少复发过2次的复发缓解型硬化症（RRMS），在平均70个月（近六年）的时间里，约有三分之二的患者（69%）保持了无疾病活动证据（NEDA-3）的状态，这意味着他们没有复发，没有残疾恶化，核磁共振扫描也没有新的疾病活动迹象。
△ 无复发生存期、MRI 无事件生存期、无进展生存期和无病生存期（达到 NEDA-3 状态的患者）的 Kaplan-Meier 生存曲线：(a) 无病生存期，(b) 复发生存期无生存期，(c) MRI 无事件生存期，和 (d) 无进展生存期。
该项研究表明，大约4/5的复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者在接受干细胞移植后，至少六年内不再复发，这可能意味着他们能够重返工作岗位。
2、干细胞注射治疗，24例患者临床疗效显著
2018年，美国FDA批准了干细胞产品NurOwn®治疗进展型多发性硬化症II期临床试验新药申请（IND）。而这款产品采用的就是间充质干细胞，在体外进行扩增和分化，并在专利条件下培养诱导这些细胞分泌高水平的神经营养因子。
△ 重复间充质干细胞注射对进行性多发性硬化症患者的长期临床和免疫学影响[2]
进行间充质干细胞注射治疗的24名患者中有22名在四年间病情稳定没有进展甚至有所改善。四年间仅有三名患者出现过复发，且四年间仅复发过一次，所有患者均未出现恶化。
研究人员在患者治疗后4小时、24小时、30天、90天、180天抽血检查，进行免疫学分析，测试患者淋巴细胞亚群和淋巴细胞增殖的情况，结果发现在注射治疗的6个月内间充质干细胞可以调节患者免疫功能，产生有益的治疗效果。
△ 首次MSC移植后6个月内不同时间点的MSC移植后的免疫变化
总之，对于进展期的多发性硬化病患者，间充质干细胞注射治疗具有很高的安全性，并且临床疗效也令人振奋。间充质干细胞注射治疗为进展期多发性硬化症患者带来新的治疗方式，有望为更多的患者减轻痛苦，改善生存质量。
3、干细胞脑内移植，15例患者临床结果显著
一项由国际著名医学科研机构共同合作完成的研究[3]，利用人类神经干细胞移植治疗进行性多发性硬化症（SPMS），在15位患者的试验中取得了令人瞩目的突破。
研究人员选择了15位平均年龄50岁（范围：38-57岁），且平均EDSS为7.6（范围：7-8），平均病程为23年（范围：14-30）的多发性硬化症患者。参与者接受了精心挑选的神经干细胞的脑内移植，试图通过修复受损神经组织来缓解症状。
△ 研究结果发表在《细胞与干细胞》杂志上，表明这是一种安全且耐受的方法。
初步试验结果显示，大多数参与者在治疗后表现出一定程度的神经功能改善，包括运动能力、感觉反应和认知功能的提高。MRI成像还显示了一些患者神经组织修复的迹象，为这一治疗方法的潜在有效性提供了初步证据。
△ 脑脊液和血清的纵向代谢组学和脂质组学分析
试验结束后，在12个月的随访期内，一些参与者报告称他们在治疗后感到更有活力，一位患者表示：“这是我多年来第一次感觉到症状有所减轻，对我的生活质量产生了积极的影响。”
4、鞘内移植干细胞，患者2年生存率达100%
2023年1月9日，世界权威期刊《Nature》也发表了意大利进行的一项治疗进行性多发性硬化症的新方法[4]，为多发性硬化病带来新希望。
△ 进行性多发性硬化症患者的神经干细胞移植：一项开放标签的1期研究
在入组的可评估疗效的12例患者中，其年龄在18-55岁之间，疾病持续时间为220年，扩展残疾状态量表≥6.5。入组后将这些患者随机分为两组，即高剂量组、低剂量组。通过鞘内移植的方式，将hfNP[来源于人类胎儿神经干细胞/前体细胞（NPC）]移植到患者体内。经过2年的随访，结果显示：65 岁的多发性硬化患者，使用间充质干细胞进行治疗。
患者生存率为100%，部分高剂量组患者，在2年的随访期间，未见新的病变，且未出现与hfNPCs治疗相关的严重不良反应。
且患者SDMT评分得到显著改善，该评分是评估患者认知处理速度的测试之一，这也意味着治疗后患者认知处理速度得以改善。
△ 在两名代表性患者中，分别接受低剂量（a，c中的红色）和高剂量（b，c中的绿色）hfNPCs治疗2年后，脑容量变化百分比（PBVC）的颜色编码区域。结果显示，注射的hfNPC剂量与脑容量损失呈负相关，换言之，注射的hfNPC剂量越高（剂量在安全可控范围内），患者脑容量损失越低
5、更多临床研究证实干细胞疗效
神经细胞一旦损伤便无法修复，这也是导致多发性硬化病、中风、帕金森、脊髓损伤等神经系统疾病难治愈的关键，而具有再生修复能力的干细胞疗法的出现，无疑为这类疾病带来了新希望。
2012年，《柳叶刀·神经病学》上发表的一项研究[5]显示，自体间充质干细胞治疗继发性、进行性、多发性硬化症是安全的，治疗后患者视力得到改善，视神经面积增加。
△ 自体间充质干细胞用于治疗继发性进行性多发性硬化症：开放标签2a期概念验证研究
2010年，美国贝鲁特大学医学中心内科的研究者纳入了7名年龄在18
注入细胞0、3、6、12 个月后对患者进行EDSS 评分和多发性硬化机能评分，患者治疗期间未服用任何化学药物。3~6 个月后患者的客观及主观症状都有不同程度的提高。
在国内，郑州大学第二附属医院曾对不同剂量的人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）移植治疗MS的临床试验进行报道。试验纳入60例多发性硬化患者，随机分成4组，前三组接受不同剂量的人脐带间充质干细胞移植治疗，每2周移植一次，共移植3次，第4组为安慰剂对照。
结果显示，在常规抗炎治疗基础上接受hUC-MSC治疗能够改善MS临床症状，而且移植剂量越高治疗效果越佳。
随着干细胞干预多发性硬化症临床研究的增加，干细胞的安全有效性也在被逐渐证实。干细胞疗法的出现无疑为多发性硬化症带来了新的选择，干细胞借助其免疫抑制、免疫调节和神经保护及修复功能，在多发性硬化干预中取得较好的效果。
目前，全球有多个干细胞治疗多发性硬化症的临床研究正在进行中，且在临床研究中展现出了不错疗效，证实了其安全和有效性，干细胞疗法被认为是有望治愈多发性硬化症的一个潜在方案，未来干细胞疗法将为多发性硬化症的治愈带来巨大希望。
FUTURE
展望
多发性硬化症的治疗一直以来都是一个棘手问题，其传统治疗方案要么效率太低，要么只能治标不能治本，无法逆转神经退行性改变。近年来，干细胞疗法被认为是有望治愈多发性硬化症的一个潜在方案，已经在大量的临床前研究中证实了安全性和有效性。未来仍需开展更多的研究探讨干细胞治疗机制、如何提高疗法，以及如何制定相关标准等问题，进一步推动干细胞治疗多发性硬化症走向临床！
向上滑动阅览
参考资料：
[1]Autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: Long-term follow-up data from Norway.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/13524585241231665
[2] Petrou P, Kassis I, Ginzberg A, et al. Long-Term Clinical and Immunological Effects of Repeated Mesenchymal Stem Cell Injections in Patients With Progressive Forms of Multiple Sclerosis. Front Neurol. 2021;12:639315. Published 2021 May 31. http://dx.doi.org/10.3389/fneur.2021.639315
[3]Maurizio A. Leone 12,Maurizio Gelati, et al.Phase I clinical trial of intracerebroventricular transplantation of allogeneic neural stem cells in people with progressive multiple sclerosis.DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.11.001
[4]Genchi,A,et al.Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nat Med 29, 75–85 (2023).https://www.nature.com/articles/s41591-022-02097-3
[5]Autologous mesenchymal stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis:an open-label phase 2a proof-of-concept study.DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(11)70305-2