FMD 二甲双胍的神奇作用：从糖尿病到癌症，它能否成为万金油
FMD 二甲双胍的神奇作用：从糖尿病到癌症，它能否成为万金油
二甲双胍已被广泛应用于治疗II型糖尿病数十年。除了降糖作用外，二甲双胍还具有广泛的潜在益处。尽管探索二甲双胍在糖尿病以外的其他疾病中的应用潜力取得了显著进展，但对其潜在机制的理解仍需进一步深入。中国科学院上海药物研究所周宇波、臧奕与李佳等在Frontiers of Medicine发表综述《二甲双胍在多种疾病中的发展与优势》（The development and benefits of metformin in various diseases），系统分析了二甲双胍在不同疾病中的发展和优势。
二甲双胍是一种安全、有效且广泛使用的口服降糖药物，被列为治疗II型糖尿病（T2D）的一线药物。二甲双胍的核心机制在于抑制线粒体呼吸链复合物I，导致ATP减少和AMP增加，从而激活AMPK，AMPK是细胞能量传感器和二甲双胍的靶标，这进一步损害了葡萄糖、脂质和蛋白质的整体合成，但增加了脂肪酸的使用。二甲双胍在降低血糖的同时，还展现出广泛的潜在益处，包括改善全身代谢、抗肿瘤、抗衰老和改善神经系统疾病。尽管二甲双胍的应用取得了显著进展，但其潜在机制仍需进一步阐明，以便更好地指导其在糖尿病以外的其他疾病中的应用。中国科学院上海药物研究所的周宇波、臧奕与李佳等分析了二甲双胍的药代动力学和药理学，讨论了二甲双胍与全身代谢、癌症和联合策略、衰老和神经系统疾病之间的关系，以指导二甲双胍未来潜在的临床计划。
二甲双胍的药代动力学特性包括吸收、分布、代谢和消除。二甲双胍吸收缓慢且不完全，生物利用度约为50%-60%，主要在小肠吸收。其分布广泛，与血浆蛋白结合可忽略不计，肝脏、肾脏中浓度较高。二甲双胍主要通过肾脏排泄，半衰期为4.0至8.7小时，肾脏清除率约为肾小球滤过率的4至5倍。多种转运蛋白参与二甲双胍的吸收、分布和消除过程。在使用时应注意其药代动力学特性，以避免潜在的副作用。
二甲双胍除了降血糖作用外，还可能对系统性代谢产生影响（图1），包括调节肠道稳态、产热、食欲等。尽管二甲双胍诱导的AMPK激活是其核心机制之一，但它的作用机制尚不完全清楚。二甲双胍可能通过多种机制影响脂肪组织、微生物组、胰腺、厌食作用和肌肉，这些作用有助于改善代谢综合征相关的代谢紊乱。二甲双胍在肝脏中的作用机制主要是通过抑制肝脏葡萄糖生成，并可能通过激活AMPK来调节脂质代谢。尽管二甲双胍的作用机制复杂且不完全明了，但它在改善代谢疾病方面的广泛潜在应用为未来的研究提供了重要方向。
图1 二甲双胍对代谢调节的影响。
二甲双胍也显示出抗癌潜力。它可能通过降低全身葡萄糖和胰岛素水平间接降低癌症风险，并通过直接作用于AMPK依赖性和非依赖性机制抑制肿瘤发展（图2）。二甲双胍的作用机制包括影响多种信号通路，如mTOR、p53和NF-κB，以及通过激活AMPK抑制NF-κB通路。二甲双胍可与多种化疗药物联合使用，如抗代谢药物、干扰微管合成的药物、抗生素和靶向DNA合成的药物，以提高癌症细胞的化学敏感性。此外，二甲双胍也可与分子靶向药物和免疫疗法联合使用，以增强癌症治疗的疗效。
图2 二甲双胍治疗癌症的潜在分子机制。
在免疫治疗方面，二甲双胍可增强CD8+细胞的功能，降低PD-1的表达，提高细胞毒性，并增强NK细胞的杀伤作用（图3）。此外，二甲双胍还可抑制髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs），重塑免疫微环境。尽管二甲双胍具有抗癌潜力，但其在临床应用中需考虑药物相互作用、剂量依赖性副作用、肿瘤微环境的影响等因素。未来的研究应关注二甲双胍与不同治疗策略的组合，以及其在不同癌症类型和阶段中的作用。
图3 二甲双胍对肿瘤免疫微环境的调节作用。
二甲双胍被认为是一种具有抗衰老潜力的药物，其能延长多种模式生物的健康寿命，并在临床试验中显示出与衰老相关的代谢和非代谢作用（图4）。二甲双胍的作用机制包括改善营养感应失调、缓解基因组不稳定性、下调衰老相关分泌表型（SASP）、下调促炎症反应和增强自噬。然而，二甲双胍的抗衰老作用在临床研究中存在争议，且对不同年龄和健康状况的人群可能产生不同的效果。因此，未来的研究需要进一步探索二甲双胍的安全性和有效性，特别是在年轻健康人群中。
图4 二甲双胍衰老相关的主要分子机制。
二甲双胍显示出在治疗多种神经系统疾病方面的潜力。虽然它在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏病和多发性硬化症等神经退行性疾病中的作用尚有争议，但一些研究表明它可能有助于改善认知功能和神经保护，而另一些研究则提出了相反的观点。在癫痫、抑郁症和中风等其他神经系统疾病中，二甲双胍也显示出了一定的治疗潜力。尽管二甲双胍在治疗这些疾病方面显示出积极的效果，但仍需要更多的临床研究来确保其疗效和安全性。总体而言，二甲双胍在治疗神经系统疾病方面具有广泛的应用前景，但其确切的作用机制和长期效果仍需进一步研究。
总而言之，本文全面总结了二甲双胍的历史、它在多种疾病中的潜在保护作用以及相关的分子机制，包括对代谢和代谢相关疾病、癌症、衰老相关疾病、神经变性疾病和其他神经系统疾病。然而，目前还不清楚这些作用是否源自其作为降血糖和胰岛素增敏剂的主要作用，或者源自其他细胞机制。因此，本文指出需要更多的研究，包括临床试验，来确定二甲双胍对多种疾病的影响，并阐明其机制。