工程巨噬细胞：治疗心脏损伤的 “智能修复 ”细胞机器
工程巨噬细胞：治疗心脏损伤的 “智能修复 ”细胞机器
心血管疾病是全球主要的死亡原因，而巨噬细胞在心血管疾病的发展中扮演着重要角色。近日，湖北大学张冬卉课题组在《Cell Regeneration》发表综述文章，详细阐述了工程化巨噬细胞在治疗心脏损伤方面的最新研究进展。
心血管疾病是全世界主要的死亡原因，免疫反应在心血管疾病的发展中至关重要。巨噬细胞是先天免疫的一部分，在心脏损伤后被主动招募并聚集在损伤区域，清除凋亡碎片，并通过自身表型转换促进炎症调控和组织修复。因此，巨噬细胞在心脏发育、维持心脏正常功能以及参与疾病调控等方面具有重要作用。
心脏损伤后巨噬细胞的不同表型和功能
近日，湖北大学张冬卉课题组在Cell Regeneration发表了题为“Engineered Macrophages: an ‘Intelligent Repair’ Cellular Machine for Heart Injury”的综述文章，从心脏巨噬细胞的起源、分类以及功能出发，总结了巨噬细胞在心肌炎、心肌梗死和心力衰竭发生发展中的作用及巨噬细胞治疗心肌损伤的研究成果，并提出工程化巨噬细胞在治疗心血管疾病方面具有很大的治疗潜力。
巨噬细胞是心脏组织的固有组成部分，不仅参与维持正常的心脏稳态，同时处理炎症反应和疾病进展。心脏巨噬细胞可分为两类：组织驻留巨噬细胞和外周血来源的单核／巨噬细胞。目前，普遍的观点是，巨噬细胞在接收到不同的信号刺激后，会被诱导分化为促炎的M1型和抗炎的M2型。心脏受损后，坏死细胞会释放损伤相关分子模式（DAMPs），这些分子能吸引循环中的单核细胞前往损伤区域。随后，这些单核细胞会取代组织驻留的巨噬细胞，并分化为促炎巨噬细胞，负责分泌炎性因子并清除受损组织的碎片。随着炎症过程的推进，这些促炎巨噬细胞会转变为M2型巨噬细胞，释放转化生长因子β（TGF-β），从而激活成纤维细胞。这些被激活的成纤维细胞会分泌细胞外基质（ECM）成分，以促进组织的修复过程。
随着单细胞测序技术的不断进步，人们发现疾病过程中巨噬细胞的分型远比原先认为的要复杂得多，并非简单的二分法所能概括。这些在疾病过程中发现的特定巨噬细胞亚群，可能成为未来心脏损伤细胞治疗的潜在靶点。
目前，巨噬细胞治疗心脏损伤有三种方式：1）利用巨噬细胞的趋化性，将巨噬细胞作为递送载体的细胞治疗策略；2）借助巨噬细胞高度可塑性特征，定向诱导以治疗心脏损伤，降低炎症反应；以及3）通过巨噬细胞和心肌细胞相互作用，维持心脏传导功能。
其中，细胞疗法非常具有前景，相较于传统药物疗法展现出了明显的治疗优势。嵌合抗原受体（CAR）技术能够赋予免疫细胞特异性识别目标细胞的能力，其中CAR-T细胞疗法在癌症治疗中已得到应用。然而，CAR-T细胞疗法存在一定的心脏毒性问题，并且难以有效递送到细胞外基质复杂的组织中。为了解决这些问题，研究者们尝试将CAR基因转移到巨噬细胞中，通过结合特定抗原来增强巨噬细胞吞噬靶细胞的能力。这种改造后的巨噬细胞不仅具有更好的浸润性，还降低了细胞毒性。同时，巨噬细胞可以利用细胞外囊泡包裹并递送生物活性物质的特性，也为治疗方案提供了新的思路。由此，纳米技术与靶向药物的联合应用，可以进一步帮助提升巨噬细胞作为细胞治疗种子细胞治疗心肌病的疗效。
然而，大规模获得高质量、单一表型的工程化巨噬细胞仍是应用转化过程中的一道难题。幸运的是，iPSC技术为我们提供了一种解决方案：它可以在体外获得大量的单核／巨噬细胞，并且还能产生患者特异性的巨噬细胞，为个性化治疗提供了可能。
改造工程巨噬细胞的技术
本文原文来自Cell Regeneration