核医学分子影像在放射性碘难治性分化型甲状腺癌评估中的独特价值与争议
核医学分子影像在放射性碘难治性分化型甲状腺癌评估中的独特价值与争议
核医学分子影像在放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的评估中发挥着重要作用。通过131I全身显像（131I-WBS）、18F-FDG正电子发射计算机体层成像（PET/CT）等技术，可以全面评估病灶的摄碘特征、指导治疗决策，并预测患者预后。本文将详细介绍这些影像技术在RAIR-DTC诊治中的应用价值。
131I-WBS及单光子发射计算机体层成像（SPECT）/CT
131I-WBS是评估DTC术后甲状腺组织残留量、探查DTC摄碘性复发或转移灶、指导131I治疗决策、辅助评价131I治疗效果的重要手段。SPECT/CT可进一步提高对DTC复发或转移灶定性和定位诊断的准确性。
明确DTC病灶的摄碘特征
诊断性131I-WBS可在131I治疗前探查术后残留甲状腺及可疑摄碘性转移灶，有助于后续131I治疗决策。然而，诊断性131I-WBS显示DTC病灶不摄碘能否界定为RAIR-DTC存在争议。诊断性131I-WBS阴性预示着对后续131I治疗反应率较低，然而仍有部分患者在131I治疗后的WBS显示为阳性，提示其仍然可能从131I治疗中得到一定的临床获益。
治疗后131I-WBS有助于进一步明确病灶摄碘特征，以及探查诊断性WBS未能显示的病灶，为明确患者临床分期、决策后续管理方案提供参考依据。治疗后131I-WBS显示的病灶摄碘能力还可预判131I治疗效果。
辅助评价131I治疗效果，评估疾病进展
131I-WBS＋SPECT/CT是评价131I治疗DTC复发或转移灶疗效的重要手段之一，可作为筛选复次治疗指征的重要依据。131I治疗6个月以上，可进行疗效评估。目前对131I清灶疗效评价尚无统一标准，比较公认的客观标准应包括病灶结构学体积（超声、CT等所见的病灶变化）、功能性体积［摄碘和（或）糖代谢增高病灶的变化］及血清学改变等。其中131I-WBS可通过摄碘病灶的数量、范围及靶/本比的变化等来评价疗效，结合SPECT/CT还可观察其结构学体积的变化。
18F-FDG正电子发射计算机体层成像（PET/CT）
探查不摄碘病灶，结合131I-WBS全面评估DTC患者的肿瘤负荷
18F-FDG PET/CT主要用于血清Tg/TgAb水平持续增高（如刺激性Tg＞10 ng/mL，或TgAb阳性且呈持续上升趋势）而131I-WBS阴性的高危DTC患者，可辅助寻找和定位病灶。一项包含17项研究1 195例患者的meta分析显示，18F-FDG PET/CT探测病灶的灵敏度和特异度分别可达86%和84%。影响其探测灵敏度的因素包括病灶分化程度、肿瘤负荷及Tg倍增时间等，而TSH刺激状态并无明显增益价值。
图2 131I-WBS阴性、18F-FDG PET/CT阳性
对于刺激性Tg水平≤10 ng/mL的DTC患者，18F-FDG PET/CT检测病灶的灵敏度相对较低，仅为10%～30%。伴有侵袭性病理学亚型患者的Tg水平可能较低，Tg倍增时间短者提示疾病进展，18F-FDG PET/CT的阳性率更高。TgAb的存在会干扰Tg检测的准确率，因此无法可靠地评估患者真实的Tg水平，而18F-FDG PET/CT可能会在这部分患者中检测到病灶的存在。
DTC病灶分化程度越低，侵袭性越强，摄碘能力降低，而无氧糖酵解增加，常呈现摄碘能力和18F-FDG亲和力反转现象。因此18F-FDG PET/CT与131I-WBS＋SPECT/CT相结合可更加全面地评估全身肿瘤负荷，展示糖代谢及碘代谢特征异质性的病灶，可以早期明确RAIR-DTC病灶的存在，优化后续的诊治管理。
可作为疾病快速进展及肿瘤特异性死亡风险增加的预测工具
DTC患者的转移灶摄取18F-FDG是131I治疗效果不佳的主要预测因素，也是患者生存率下降的独立预后因素。18F-FDG PET/CT可以检测出葡糖糖代谢升高的病灶，这些病变往往更具侵袭性，无论病灶是否摄碘，18F-FDG摄取增加均提示患者从131I治疗中获益的可能性降低。而且18F-FDG阳性的病灶更易因每次131I治疗前停用甲状腺激素后的高水平TSH所激发而导致疾病进展。因此，反复的131I治疗并不能给患者带来明确获益及改善预后，应谨慎进行重复治疗决策。由于18F-FDG阳性摄取的病灶的侵袭性更强，更易发生快速进展，因此应密切随访监测，及时给予局部或系统治疗。
评估侵袭性进展病灶经局部或系统性治疗后的效果
RAIR-DTC病灶治疗前应对患者进行完善的影像学评估，明确肿瘤病灶部位、数量、大小及邻近重要组织器官侵犯情况，并作为实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）的基线；而18F-FDG PET/CT可通过肿瘤病灶代谢参数的变化进行代谢反应评估，其评价标准主要包括基于瘦体重校正的标准化摄取峰值（standard uptake peak value of lean body mass，SULpeak）变化的PET RECIST （PET RECIST，PERCIST）以及基于标准化摄取峰值（standard uptake peak value，SUVpeak）变化的改良PERCIST（modified PERCIST，mPERCIST）。
对于无法局部治疗和（或）全身多脏器受累的有症状或肿瘤快速进展的RAIR-DTC患者，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）已成为一线治疗的标准选择。由于TKIs的不良反应影响患者的生活质量，所以早期识别对TKIs治疗反应不佳的患者对及时调整治疗策略至关重要。基于18F-FDG PET/CT代谢参数的肿瘤代谢反应评估可以帮助我们识别能从靶向治疗中获益的患者。
其他核医学分子影像
作为18F-FDG显像阴性时的补充手段，探查RAIR-DTC病灶
靶向新生血管生成
整联蛋白受体在包括肺癌、甲状腺癌等在内的多种恶性肿瘤中均呈高表达，整联蛋白αvβ3已被认为是核素标记RGD肽的潜在显像靶点和肿瘤血管生成的分子标记物。Zhao等的研究显示，纳入10例患者的全部RAIR-DTC病灶均在99mTc-3PRGD2 SPECT/CT上得以显示，且病灶靶/本比与中位增殖速率显著相关（r＝0.878，P＝0.009），提示99mTc-3PRGD2显像可用于探查RAIR-DTC病灶并评估其进展速度，辅助抗血管生成治疗决策及监测疗效。
前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）是一种跨膜糖蛋白，可表达于包括前列腺癌在内的多种恶性肿瘤的新生血管内皮中。Ciappuccini等分析了44例患者颈部持续/复发或转移性DTC病灶的PSMA表达情况，结果显示，年龄≥55岁、原发肿瘤直径＞4 cm、低分化、侵袭亚型及18F-FDG阳性患者PSMA的免疫组织化学染色积分更高，预后分析显示，PSMA强阳性者的PFS明显缩短。Verma等的研究纳入9例Tg阳性、131I-WBS阴性而CT可见病灶的DTC患者，68Ga-PSMA PET/CT可探查到64.28%（9/14）的病灶，而18F-FDG PET/CT的阳性率为78.57%（11/14），68Ga-PSMA PET/CT阳性病灶主要位于肺和骨骼，其中2个骨骼的病变18F-FDG PET/CT漏诊而68Ga-PSMA PET/CT呈阳性。一项头对头比较68Ga-PSMA和18F-FDG PET/CT探查甲状腺癌病灶效能的研究发现，无论是DTC还是RAIR-DTC病灶，前者的阳性率均低于后者（60.00% vs 90.00%， 59.38% vs 96.88%），免疫组织化学染色证实RAIR-DTC病灶的PSMA表达明显强于DTC病灶，但与68Ga-PSMA PET/CT上的最大标准化摄取值（standardized uptake value maximum，SUVmax）并没有显著相关性。上述结果提示68Ga-PSMA PET/CT在探查RAIR-DTC病灶方面具有一定的临床价值，尽管其诊断效能并不优于经典的18F-FDG PET/CT，但却具有筛选患者进行后续放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）的独特优势。
图3 18F-PSMA PET/CT
靶向成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）
FAP是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，在90%以上的上皮源性恶性肿瘤的肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）表面呈过表达，可促进CAFs、肿瘤细胞、内皮细胞等的增殖、迁移和侵袭，导致细胞外基质降解、肿瘤血管化和逃避免疫监测。核素标记FAP抑制剂（FAP inhibitor，FAPI）可特异性地识别CAFs，进而实现对肿瘤病灶的定位。Fu等的研究纳入了35例临床可疑或确诊转移性DTC的患者，均进行了68Ga-FAPI和18F-FDG PET/CT，结果显示，68Ga-FAPI PET/CT探查颈部淋巴结及远处转移的灵敏度明显高于18F-FDG PET/CT（83% vs 65%，79% vs 59%，P＜0.001），且不同部位病灶对68Ga-FAPI的SUVmax也均高于18F-FDG，提示68Ga-FAPI PET/CT在探查转移性DTC方面要优于18F-FDG PET/CT。
图4 18F-FAPI PET/MRI
靶向生长抑素受体（somatostatin receptor， SSR）
甲状腺滤泡上皮细胞来源的肿瘤可同时表达3种以上的SSR，参与调控肿瘤细胞增殖。核素标记SSR类似物如68Ga-DOTANOC、68Ga-DOTATATE等可用于探测RAIR-DTC病灶。Kundu等的研究对比分析了68Ga-DOTANOC和18F-FDG PET/CT评估Tg阳性而131I-WBS阴性的持续/复发或转移性DTC病灶，基于患者分析两者的阳性率差异无统计学意义（65% vs 72%，P＝0.226），但基于病灶分析结果显示，68Ga-DOTANOC PET/CT的阳性率要低于18F-FDG PET/CT（65% vs 90.3%，P＜0.000 1），该研究初步展示了68Ga-DOTANOC PET/CT探查不摄碘DTC病灶的可行性。另一项头对头比较TSH刺激及抑制状态下68Ga-DOTATATE和18F-FDG PET/CT探查Tg阳性而131I-WBS阴性DTC患者的研究发现，无论TSH水平如何，两者均有很高的诊断准确率（TSH刺激状态下：86% vs 92%；TSH抑制状态下：92% vs 85%），68Ga-DOTATATE PET/CT探查淋巴结病变的灵敏度比18F-FDG PET/CT更高，但对肺及骨转移病变的探查效能无明显差异。靶向SSR的核素显像可作为18F-FDG PET/CT显像阴性时探查RAIR-DTC病灶的补充手段，并有望筛选患者进行肽受体介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）。
指导精准靶向RAIR-DTC病灶的RLT或PRRT决策
RAIR-DTC病灶在68Ga-PSMA及68Ga-FAPI PET/CT上的高摄取为后续的RLT提供了可能性，靶向PSMA和FAPI的核素诊疗一体化策略为多线治疗失败的进展期RAIR-DTC患者提供了新的选择。Sonavane等的研究采取分子影像PSMA（molecular imaging PSMA，miPSMA）评分来筛选可进行177Lu-PSMA靶向性核素治疗的患者，对于缺乏有效治疗手段的进展期RAIR-DTC患者，当68Ga-PSMA PET/CT所示的miPSMA评分≥2分（呈中等或高摄取），即视觉分析病灶对PSMA的摄取等于或高于肝脏，则可考虑尝试后续采取RLT。一项针对TKIs治疗后进展的RAIR-DTC患者进行177Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)2挽救治疗的探索性研究中，入组标准要求68Ga-DOTA SA.FAPI PET/CT显示病灶明显高摄取且病灶数量≥18F-FDG PET/CT所见，如仅表现为对FAPI的轻中度摄取或18F-FDG PET/CT显示更多病灶则应排除在外。
同样，68Ga-DOTATATE PET/CT也可用于筛选进行靶向SSR的PRRT的患者。在一项纳入74例Tg阳性而131I-WBS阴性的转移性DTC的研究中，反映视觉分析示踪剂摄取能力的Krenning’s评分≥3分，即68Ga-DOTATATE PET/CT显示病灶摄取高于肝脏甚至高于脾脏，则考虑满足后续PRRT的基本条件，该研究中有7例患者（9.45%）可考虑进行177Lu-DOTATATE治疗。
随着临床研究的开展及循证医学证据的积累，核医学分子影像在RAIR-DTC界定、评估及治疗决策中的价值逐渐达成共识，争议逐渐减少，但仍有一定的探索空间，例如，如何优化RAI显像策略以达到更准确评估DTC病灶的摄碘能力；除血清学及其他影像学检查发现外，是否还有其他特征（如病灶分子生物学特征）支持18F-FDG PET/CT的早期临床应用；18F-FDG PET/CT评价RAIR-DTC局部或系统治疗效果的最佳时机；多种新型核素显像可以指导RLT或PRRT决策，如何通过治疗后显像的动态变化修正治疗方案等。
综上，核医学分子影像在RAIR-DTC的全流程诊治管理中具有不可替代的临床价值。131I-WBS及SPECT/CT可明确DTC病灶的摄碘特征；结合血清学及其他影像学检查还可评价131I治疗效果，因此成为判断RAIR-DTC的重要依据。18F-FDG PET/CT可探查不摄碘病灶，与131I-WBS结合有助于全面评估全身肿瘤负荷；可通过评估病灶的葡萄糖代谢特征来预测疾病进展速度及远期预后；还可通过治疗前后的早期代谢反应预测患者临床获益，以便及时调整治疗方案。此外，靶向RGD肽、PSMA、FAP、SSR等的多种新型核素显像可作为探查RAIR-DTC病灶的有益补充。尽管其探测效能并未显著优于经典的18F-FDG PET/CT，但根据病灶对示踪剂的摄取能力可以筛选适合后续进行靶向性核素治疗的患者，弥补不摄碘病灶不再适用131I治疗的不足，为多线治疗后病情仍进展的RAIR-DTC患者提供了有效的核素诊疗一体化新选择。
本文原文来自梅斯医学