从药学视角解析依柯胰岛素：全球首个基础胰岛素周制剂的技术突破
从药学视角解析依柯胰岛素：全球首个基础胰岛素周制剂的技术突破
从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，基础胰岛素制剂百年革新始终围绕一个核心难题：如何实现更长效的平稳降糖？百年来，长效胰岛素虽不断优化，却始终无法突破每日注射的桎梏。如今，全球首个基础胰岛素周制剂——依柯胰岛素终于问世，凭借其药物分子结构的创新设计，使注射间隔从“日”延长至“周”，开启了糖尿病治疗的新纪元。依柯胰岛素如何破解百年难题？答案就藏在分子设计的精妙细节中。
漫漫研发路，走进“周“时代
糖尿病两大经典发病机制——胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，决定了外源性胰岛素仍是不可或缺的控糖“基石”。百年来，胰岛素不断发展迭代，已显著提升糖尿病患者的血糖管理水平。速效胰岛素通过破坏胰岛素六聚体结构，快速释放单体发挥药效，早已取得巨大成功，如门冬胰岛素、赖脯胰岛素起效时间约15分钟，超速效剂型胰岛素通过优化进一步缩短起效时间至2-5分钟，可更精准模拟生理性餐后胰岛素分泌曲线。然而，长效胰岛素却始终难以突破日注射的限制，长效胰岛素的研发难以做到维持六聚体稳定并缓慢释放，且一味延长半衰期易引发低血糖风险，稳中求效成为最大挑战。既往的基础胰岛素制剂半衰期较短，因注射频繁、血糖管理复杂等因素，导致患者治疗依从性差，影响长期治疗效果，这成为临床一大痛点。既往研究者们主要通过改变等电点形成微沉淀、脂肪酸酰化技术等方法延长胰岛素的作用时间，却仍无法突破“日注射”的限制。
那么，依柯胰岛素究竟为何能够实现“周注射”呢？
依柯胰岛素降糖的长效秘诀
脂肪酸侧链升级：从白蛋白“储库”到脉冲式激活
依柯胰岛素延续脂肪酸酰化技术，对人胰岛素分子进行结构改造，其由20碳脂肪酸侧链、连接子、间隔子及肽链骨架构成，各构成要件均在实现“周注射”中发挥出重要作用。
20碳脂肪酸侧链：与德谷胰岛素（16碳侧链）相比，依柯胰岛素的20碳脂肪酸侧链更加增强了其与白蛋白的结合力，形成稳定“储库”，从而避免肾脏的排泄以及蛋白酶和肽酶对依柯胰岛素的攻击，减少降解几率，显著延长半衰期至196小时。同时，这种结合是可逆的，当药物从白蛋白上解离下来，即可恢复活性，激活胰岛素受体，充分发挥降糖作用。
连接子：理论上脂肪酸侧链越长，与白蛋白的结合力就越强，但同时，药物脂溶性增加，水溶性降低。若药物在制剂中溶解性差，可能导致产生药物沉淀或注射疼痛，影响疗效和患者依从性。因此，延长脂肪酸侧链的同时一定需要其他改变来优化药物的溶解特性。依柯胰岛素的连接子是一个高水溶性的功能团，其通过增加药物的亲水性，平衡因延长脂肪酸侧链而增加的药物脂溶性，进而改善药物的溶解度和稳定性，确保制剂在高浓度下仍保持溶解状态，避免沉淀等问题，从而使依柯胰岛素能在非常小的制剂体积中就能够有非常高的单位数量，减少注射疼痛感，提升患者依从性。
间隔子“关节效应”：还有一部分胰岛素在体内的清除依赖于受体，即胰岛素与胰岛素受体结合后，通过胰岛素受体介导的内吞作用进入细胞并被溶酶体降解，这种清除无法通过药物与白蛋白的结合来规避。为了降低胰岛素受体介导的药物清除，一方面，依柯胰岛素通过改变氨基酸序列来减少其与受体的结合；另一方面，间隔子结构发挥类似人体“关节”的功能，赋予脂肪酸侧链柔韧性，使侧链能够如“鞭子”般摆动，将胰岛素从受体上抽离下来，减少受体介导的胰岛素清除，实现脉冲式激活。通过这种短暂的结合-解离的循环方式，既避免依柯胰岛素与受体持续结合导致的降解风险，又可增加药物的敏感性。
氨基酸位点“精修”：降亲和，不降效能，同时增强α链和β链的紧密连接
依柯胰岛素在脂肪酸酰化技术的基础上，改变了人胰岛素分子的3处氨基酸序列：A14位的酪氨酸替换为谷氨酸 (A14E)，B16位的酪氨酸替换为组氨酸 (B16H)，B25位的苯丙氨酸替换为组氨酸 (B25H)。
进一步降低与胰岛素受体的亲和力，但不降低药物效能：如图2所示，无论是依柯胰岛素与胰岛素受体、IGF-1受体的结合能力，还是其在细胞内信号传导及糖原积累方面的效能，均与人胰岛素相似，随着治疗时间推移和剂量增加，每个依柯胰岛素分子都能发挥100%的生物学效能。只不过这些曲线右移了，而非下移（下移代表药物激活胰岛素受体的效能降低），即通过改变氨基酸序列，进一步降低了依柯胰岛素与胰岛素受体的亲和力，减少受体介导的胰岛素清除，同时不降低药物效能，确保依柯胰岛素发挥与人胰岛素完全一样的效能。
强化α链和β链的连接：胰岛素由α链和β链两条肽链构成，并通过二硫键连接。当两条链拆分后，同样会失去胰岛素原本的生物学效应。依柯胰岛素通过氨基酸位点的改变，进一步增加α链与β链的紧密连接，使二硫键的结合更加紧密，从而进一步减少药物失效、确保长效释放的可靠性，从而为实现“周注射”奠定基础。
涓涓细流效应：稳态控糖的 “终极秘诀”
首次注射后，大部分依柯胰岛素被白蛋白吸附，解离的单体数量较少。第2次注射后，白蛋白储库中药物逐步积累，解离速度加快，药效明显提升。3-4次注射后，依柯胰岛素达到稳态血药浓度，依柯胰岛素直接进入血液循环，通过白蛋白“储库”的吸附与解离，在血液中如“涓涓细流”般持续、微量缓释，模拟生理性胰岛素分泌模式，确保长效平稳控糖。不仅如此，“稳态”下白蛋白“储库”是动态平衡的，白蛋白像“海绵”一样持续等量地吸附和释放依柯胰岛素分子，从而缓冲药物浓度突变，维持血药浓度平稳，避免了血糖骤升骤降的风险。
肝肾功能不全者适用：依柯胰岛素不经肾脏排泄，肾功能不全的患者可放心使用。白蛋白水平降低或不足不会影响依柯胰岛素的效能，因此肝功能不全的患者也完全可以使用依柯胰岛素。值得注意的是，依柯胰岛素在七天范围内的血药浓度的波动还不如德谷胰岛素在一天时间范围内血药浓度的波动明显，所以这种维稳性使得依柯胰岛素的低血糖风险极低，特别是与其他胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素对血糖的控制要更加平稳。
综上，依柯胰岛素通过引入20碳脂肪酸侧链，与白蛋白强效可逆地结合，形成稳定的动态“储库”，连接子可改善药物的溶解度和稳定性，间隔子则使脂肪酸侧链能够如“鞭子”般摆动，将胰岛素从受体上抽离，减少受体介导的胰岛素清除，实现脉冲式激活。同时，依柯胰岛素改变人胰岛素的3处氨基酸序列，进一步降低胰岛素受体的亲和力，并减少α链与β链的解离，增加分子稳定性，确保了长效释放的可靠性。基于以上巧妙的分子设计，依柯胰岛素突破日注射的限制，成功实现每周给药一次的新治疗方式，使胰岛素能够如“涓涓细流”般持续释放，实现长效平稳控糖，从而极大地提高患者治疗依从性与长期获益。此外，依柯胰岛素兼顾疗效与安全性，低血糖发生风险低，可用于肝、肾功能不全及白蛋白水平降低的患者，全面助力患者血糖管理水平更上一层楼！
结 语
依柯胰岛素的诞生，不仅是药学技术的里程碑，更重新定义了胰岛素治疗中，疗效、依从性与安全性的边界。未来，随着葡萄糖敏感型胰岛素、口服胰岛素制剂等研发方向的深入探索，糖尿病管理将步入更智能的时代。而此刻，胰岛素周制剂已为亿万患者推开了一扇窗——以“稳”制胜，以“简”驭繁，让生活回归自由。
专家简介
吕晓希 教授
- 中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所临床药理课题组副研究员，研究生导师，呼吸和共病全国重点实验室成员
- 从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新多肽药物研发。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。在Immunity，Nat Commun，Cancer Cell， Autophagy，APSB，STTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利十余项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖二等奖、北京市高校教学二等奖
- APSB、药学学报青年编委
- 中国民族卫生协会重症代谢疾病分会副主委
- 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员
- 中国药理学会抗炎与免疫药理专委会青年委员