Aging Cell丨红细胞背后的长寿奥秘
Aging Cell丨红细胞背后的长寿奥秘
长寿个体对慢性缺氧、炎症及氧化应激易感性较低，是研究延缓衰老及衰老相关疾病的典范。长久以来，人们一直推测长寿人群血液中可能存在“返老还童物质”，从而延长寿命，延缓衰老。然而，相关研究仍十分有限。
红细胞是血液的主要成分，约占总宿主细胞的80%。红细胞是脊椎动物体内唯一可以携带并释放氧气至全身器官组织的细胞。成熟红细胞没有细胞核及复杂的细胞器，不能通过转录和翻译等程序调控其自身功能，但红细胞有一套严密的代谢重编程机制以调控氧气的释放，对维持组织器官的正常生理功能至关重要。红细胞糖酵解Rapoport-Luebering旁路关键代谢物2,3-BPG （2,3-二磷酸甘油酸） 可稳定血红蛋白的T构象，降低氧亲和力，促使氧解离曲线右移 （P50升高） ，从而释放更多的氧气以拮抗组织缺氧。然而红细胞功能及代谢在长寿中的作用一直鲜为人知。
近日，来自中南大学湘雅医院医学代谢组学国际联合研究中心的夏阳教授团队和衰老生物学湖南省重点实验室、湘雅医院皮肤科李吉教授团队在Aging Cell发表题为Longevity Humans Have Youthful Erythrocyte Function and Metabolic Signatures的文章。该研究基于大规模的衰老及长寿研究队列，发现长寿个体拥有年轻化的红细胞功能和代谢特性，可以更好地抵抗外周组织缺氧、炎症和氧化应激，从而维持器官功能和健康长寿。
该研究纳入730名不同年龄段人群，将所有个体分为四组：长寿(L)组 （90-102岁，n = 216） 、老年(E)组 （70-89岁，n = 119） 、中年(M)组 （56-69岁，n = 216） 、青年(Y)组 （21-55岁，n = 179） 。通过测量P50 （血氧饱和度为50%时的氧分压） 来评估参与者的氧气释放能力。结果显示，随着衰老，红细胞数目和血红蛋白含量下降，大多数老年人 （70-89岁） 的红细胞氧释放能力下降，长寿个体 （≥90岁） 红细胞数目和血红蛋白含量进一步下降，但他们可以维持较好的红细胞氧释放功能，与年轻人相似（图1）。
图1
由于红细胞没有细胞核，缺乏新蛋白质合成机制，它们的功能在很大程度上受代谢的调节。红细胞非靶向代谢组学分析表明，长寿人群表现出类似于年轻人的代谢特征。基于红细胞代谢特征，发现2,3-BPG、腺苷 （adenosine） 、肌苷 （inosine） 等为与年轻类似 （youth-like） 的代谢物（图2c），如红细胞特异性代谢物2,3-BPG，在老年人中下降，而在长寿人群中增加（图2d），此外，鞘氨醇1-磷酸 (S1P) ，一种重要的红细胞功能调节剂，也在长寿个体中表现出较高的水平（图2b）。总结而言，长寿人群红细胞代谢特征表现为促进氧气释放、抗氧化应激、抗炎的代谢分子增加，而促炎及促进氧化应激的代谢分子减少（图2f）。这些红细胞独特的代谢特征，能够有效的区分长寿个体和老年人（图2g-h）。
图2
机制上，研究团队采用谷氨酸 （Glutamate-13C5,15N） 和谷氨酰胺 （Glutamine-13C5，15N2） 同位素代谢流分析发现长寿个体红细胞内谷胱甘肽 （GSH） 合成途径显著增强，从而提升了红细胞的抗氧化应激能力。同时，长寿个体红细胞中谷氨酰胺和谷氨酸转运蛋白的表达水平上调，进一步增加了GSH合成的前体物质供应。此外，长寿人群红细胞中双磷酸甘油酸变位酶 （BPGM） 表达升高，而S1P转运蛋白 （MFSD2B） 水平降低，两者协同作用导致细胞内S1P水平升高。S1P的积累促使甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （GAPDH） 从细胞膜释放至胞质，引发葡萄糖代谢重编程，使代谢流向Rapoport-Luebering旁路偏移，进而促进2,3-BPG的生成，最终增强氧气的释放能力（图3）。
图3
该研究还提出一个创新性概念：红细胞作为一种可以游走的“器官”，不仅能够感知缺氧并通过释放更多氧气缓解组织缺氧，还能通过运输代谢物参与外周组织的营养交换、氧化还原稳态调控、免疫细胞反应、血管活性平衡以及神经递质释放，从而促进更健康、更高效的衰老过程。这些发现为揭示长寿的奥秘提供了全新视角，展现了红细胞作为健康监测生物标志物及延长寿命治疗靶点的巨大潜力。
中南大学湘雅医院国家医学代谢组学国际联合研究中心主任夏阳教授，衰老生物学湖南省重点实验室、湘雅医院皮肤科李吉教授为该文共同通讯作者；国家医学代谢组学国际联合研究中心、湘雅医院神经内科博士后余方为该文第一作者；国家医学代谢组学国际联合研究中心博士后陈昌瀚、刘武平，湘雅医院皮肤科主治医师赵志祥等为该文重要参与者。中南大学湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14482
夏阳教授团队长期致力于红细胞代谢重编程与机体健康稳态调控的机制研究，相继在国际权威杂志（Nat Med，Cell Metab，Circulation，Blood，Circ Res，JCI，JASN，Nat Commun等）上报道了红细胞拥有非缺氧诱导因子1依赖但受糖代谢调节的“缺氧应激感应器”。鉴定了生命全周期中调控能量代谢与蛋白稳态的关键分子，为缺血-缺氧性疾病的机制解析及诊疗技术创新提供了全新视角。团队诚邀长寿医学、代谢组学等领域博士及博士后加盟。
本文原文来自Aging Cell，经授权后由BioArt团队进行编译。