从挑战到希望：探索角膜缘干细胞缺乏的治疗之路

从挑战到希望：探索角膜缘干细胞缺乏的治疗之路

角膜缘干细胞缺乏（LSCD）是导致角膜损伤和视力丧失的重要原因。目前临床上治疗LSCD的主要方法包括自体角膜缘移植、异体角膜缘移植和体外培养角膜缘干细胞移植等，但这些方法都存在一定的局限性。近年来，随着干细胞研究的深入，基于多种干细胞来源的前沿细胞治疗方法为LSCD的治疗带来了新的希望。本文将为您详细介绍LSCD的病因、诊断、治疗方法以及最新的研究进展。

角膜是眼球最外层透明、无血管的组织，占据眼球总屈光力的2/3左右，在形成清晰视觉方面发挥着关键作用。据报道，角膜病是全球第五大致盲眼病，有超过1000万人因角膜病而失明。角膜上皮作为角膜表面的保护屏障，对于维持角膜透明至关重要。而位于角膜缘的上皮干细胞（Limbal epithelial stem cells, LESCs）则是维持角膜上皮再生的核心力量。眼部外伤、眼表免疫性疾病等可导致LESCs功能严重失代偿，角膜上皮无法自我更新，角膜出现持续性上皮缺损、溃疡形成、结膜化、新生血管长入，继而角膜透明度下降，这种病理现象称为角膜缘干细胞缺乏（Limbal stem cell deficiency, LSCD）。目前临床上治疗LSCD患者的主要方法包括自体角膜缘移植、异体角膜缘移植、体外培养角膜缘干细胞移植等。自体角膜缘移植无排斥反应、临床疗效确切，是移植的最佳选择，但供区组织的匮乏以及对自身健眼的损伤限制了它的临床应用；异体角膜缘移植供体材料不足，移植后需长期应用免疫抑制剂，存在药物副作用及潜在的免疫排斥风险；体外培养角膜缘干细胞移植需要具备GMP实验室，细胞培养周期长、成本高，技术难以推广。因此，探寻LSCD有效治疗手段是眼科角膜领域亟需解决的重要难题。

针对这一难题，世界各地的眼科科学家和临床医生一直在探寻如何恢复LESCs功能的有效方法。本综述回顾了LESCs的定位、鉴定方法、生物标志物、微环境和相关信号通路，介绍了用于基础和临床研究的LESCs分离与培养技术，详细描述了导致LSCD的常见疾病及其诊断与治疗方法，特别是基于多种干细胞来源的前沿细胞治疗方法。此外，我们还总结了近年来最新的LSCD研究进展，包括外源性因子（色素上皮衍生因子PEDF，骨形态发生蛋白4等）、材料支架（洋葱上皮膜、Gelma水凝胶等）、纳米技术（生物聚合物细菌纳米纤维素）、外泌体（角膜基质干细胞外泌体）和基因治疗（Hsa-miR-150-5p）。对于目前LSCD的相关临床研究，我们也进行了整理归纳，发现目前临床研究仍主要聚焦于利用培养的自体或异体角膜缘上皮干细胞或口唇黏膜上皮干细胞来治疗LSCD。

最后，文章探讨了从基础研究到临床应用的挑战，并展望了未来LSCD治疗研究中的前沿领域，例如利用人工智能等先进技术对LSCD进行早期诊断和分级治疗；深入了解角膜缘niche微环境中细胞与细胞间信号传导对于LESCs命运的调控机制；创新体外培养和扩增技术，去除动物源性成分，促进LESCs增殖时维持其干性，进一步提升培养LESCs治疗LSCD的效果。通过这篇综述，我们希望为LSCD的未来研究与临床转化铺平道路，为推动眼科健康领域的发展迈出关键一步。

该工作以Targeting limbal epithelial stem cells: master conductors of corneal epithelial regeneration from the bench to multilevel theranostics为题发表在《Journal of Translational Medicine》上，论文链接为https://rdcu.be/dSi2N。

图1 角膜缘干细胞缺乏病因、治疗方法及前沿研究

表1 角膜缘干细胞缺乏相关临床研究