有机化学中的钯催化偶联——Heck反应

有机化学中的钯催化偶联——Heck反应

Heck反应，亦称为沟吕木－赫克反应（Mizoroki-Heck反应），是一种在有机合成中极为重要的钯催化偶联反应。它通过不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸酯）与烯烃在强碱和钯催化下的偶联，生成取代烯烃。这一反应因其高效性、通用性和官能团的高兼容性，在药物制造、材料科学和天然产物合成等领域具有重要应用。

反应特点

1. 此反应特别适合从单取代烯烃制备双取代烯烃，例如制备β-取代不饱和酯。
2. Heck反应是在钯催化下，烯烃与卤代烃的偶联反应。
3. 烯烃取代基给电子或吸电子性质对后续基团的引入影响有限，但缺电子烯烃的反应收率相对较高。
4. 反应速率与烯烃上取代基的数量有关，取代基越多，反应速率越慢。
5. 对于不对称烯烃，比如端基烯烃，其取代的位点主要发生在取代基较少的碳上。
6. 芳基或乙烯基上的卤素是至关重要的，反应速率按以下顺序变化：I>Br~OTf>>Cl。
7. 反应对水不敏感，溶剂无需完全除氧。
8. 反应条件可以容忍烯烃组分上的广泛官能团：酯、醚、羧酸、腈、酚、二烯等，都非常适合偶联，但烯丙基醇倾向于重排。
9. 活性钯(0)一般是由钯前体{Pd(OAc)2，Pd(PPh3)4}在单配位或双配位膦配体存在下，原位产生。
10. 此反应具有立体专一性，这是因为钯络合物对烯烃的插入和β-H的消除都是顺式。

反应机理

Heck反应机理较为复杂，具体的机理过程随着反应条件的不同会有微小的区别。但大体上以Pd(II)还原为Pd(0)为起点，并循环执行以下步骤2-5直至反应完成。

1. 活性钯的生成：Pd(OAc)2 与各种膦配体结合，生成具有活性的 Pd(0) 复合物，膦越缺电子，还原速度越快。在没有配体参与的Heck反应中，底物烯烃和胺类碱也可以作为还原剂。
2. 氧化加成：首先是催化活性物种零价钯对卤化物的氧化加成（Oxidative addition），RX {R 为烯基或芳基，X=碘(I) > 三氟甲磺酸(TfO) > 溴(Br) >> 氯(Cl)}与 Pd0L2 的加成，形成 PdⅡ配合物中间体。
3. 配位插入：接着是二价钯物种对烯烃双键的插入反应 （Cordination-insertion），烯键插入 Pd-R 键的过程。此步是 Mizoroki-Heck 反应区域选择性的根源。
4. β-氢化物消除：通过β-H顺式消除后得到反式产物。为了实现这一步骤，插入复合物需要通过分子内旋转达到一个特定的构型，使得β-氢与钯(II)中心呈顺式排列。从而促进β-氢消除反应，形成重构的烯烃和钯氢化物。
5. 催化循环：在碱的作用下，Pd(II)发生还原消除反应，转化为零价钯(0)，完成催化循环。Pd(0)继续参与下一轮的氧化加成反应。

反应类型

• 分子内的反应

  1. 生成烯基取代的反应
     这类反应主要用于生成环外双键，而环外双键的合成在化学合成中一直是一个挑战。若是该反应成功应用，将具有重大意义。
  2. 形成季碳中心的反应
     该反应是Heck 反应应用的核心，自20世纪80年代初研究以来得到了广泛的应用。1989 年，Shibasaki 和 Overman首先报道不对称 Heck 反应。（J.Org.Chem,1989,54,4738）
  3. 多烯环化反应与不对称合成反应
     分子内 Heck 反应形成的多烯大环化合物(大于13)。Zeigler 利用 Heck 反应则成功合成十六元环的大环多烯化合物。(Zeigler,F,Tetrahedron,1981,37,4035)

• 分子间的反应
  端基烯烃与卤代芳香烃之间的分子间Heck反应，是最早被研究的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。

反应示例

1. yield：91%。With palladium diacetate; triethylamine; tris-(o-tolyl)phosphine; Heating
   
   Tetrahedron, 2002 , vol. 58, # 23 p. 4629 - 4642（10.1016/S0040-4020(02)00369-1）

2. yield：99%。With C64H52N6O6Pd2; sodium acetate in N,N-dimethyl-formamide; T=140°C; 20 h; Inert atmosphere
   
   Synthesis, 2008 , # 17 p. 2819 - 2824（10.1055/s-2008-1067199）

3. yield：99%。With potassium carbonate; [Pd(Cl){2-{OC(Ph)=CH}-6-(3,5-Me2C3HN2)C5H3N}] in 1-methyl-pyrrolidin-2-one; 12 h; Heating
   
   European Journal of Inorganic Chemistry, 2007 , # 28 p. 4492 - 4499（10.1002/ejic.200700347）

总结

Heck反应是一种高效、重要的有机合成方法，在构建碳-碳键方面发挥着重要作用。尽管其机理较为复杂，但核心步骤已经得到了清晰的认识，通过钯催化剂的催化作用实现芳基或乙烯基卤代物与烯烃的偶联。随着对Heck反应机理研究的不断深化，我们将能够更好地理解和应用这一重要反应，推动有机合成化学领域的发展。

参考来源：
Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis
The Mizoroki–Heck Reaction
Name Reactions:A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications
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图片信息来源于摩熵化学