脑血管畸形病理机制及治疗进展新理解：从基因突变到精准治疗

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脑血管畸形病理机制及治疗进展新理解：从基因突变到精准治疗

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https://www.brainmed.com/info/detail?id=49581

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科团队在《MedComm》期刊发表综述文章，系统回顾了近五年关于脑血管畸形发病机制的最新研究进展，并提出了未来诊疗的发展方向。研究发现，脑血管畸形实质上是一种由血管内皮细胞基因突变驱动的增殖性疾病，这一颠覆性认知推动了脑血管畸形治疗模式的革新。

近年来，随着无创神经影像技术的普及，脑血管畸形（CVMs）的检出率显著提升，尤其是脑海绵状血管畸形（CCMs）和脑动静脉畸形（AVMs）。脑血管畸形多发于青壮年，是该人群急性脑出血的主要原因。传统观点认为，脑血管畸形是一种先天性的脑血管结构异常疾病，其治疗方法主要包括外科切除、血管内栓塞和立体定向放疗。然而，随着全外显子测序技术在手术标本检测中的广泛应用，人们逐渐认识到脑血管畸形实质上是一种由血管内皮细胞基因突变驱动的增殖性疾病。这一颠覆性的认知推动了脑血管畸形治疗模式的革新。

基于这些发现，非侵入性或微创技术如基因影像组学、液体活检和血管内活检等开始在脑血管畸形诊疗中得到探索应用。我们相信，随着这些技术的深入发展，其与脑血管畸形临床管理的结合将推动早期筛查、动态监测及靶向药物或免疫治疗的进步。在未来，精准医学在脑血管畸形的诊疗中将展现巨大潜力。

基因突变驱动的脑血管畸形发病机制

KRAS和BRAF突变诱导的脑动静脉畸形机制

KRAS基因突变是多种实体肿瘤（如肺癌、直肠癌、胰腺癌）中的常见驱动因素。2018年，加拿大神经外科医生Nikolaev首次报道了KRAS体细胞突变与脑动静脉畸形发病的密切关联。他的研究表明，KRAS突变激活了MAPK/ERK信号通路，进而诱导血管生成、细胞迁移及增殖。随后，小鼠和斑马鱼模型进一步证实了KRAS突变通过MEK/ERK通路诱导脑动静脉畸形的形成。

天坛医院曹勇团队的研究发现，KRAS突变通过TGF-β/BMP-SMAD4通路介导内皮间质转化（EndMT），这成为脑动静脉畸形的重要致病机制。此外，研究表明降脂药物洛伐他汀可下调SMAD4，逆转EndMT，成为潜在的治疗选择。宣武医院张鸿祺和洪韬团队则报道了BRAF突变在脑和脊髓动静脉畸形中的作用，并通过BRAF突变模型成功诱导典型的脑动静脉畸形。脑动静脉畸形机制总结如图1。

基因突变在脑海绵状血管畸形中的作用

既往研究表明，脑海绵状血管畸形的发病机制与内皮细胞CCM1/2/3基因的功能丧失性（LOF）突变密切相关。研究表明，CCM1/2/3基因突变可激活MEKK3-KLF2/4信号通路，这是CCM发病机制中的核心轴。然而，这类突变仅占散发性CCM患者的三分之一。近年，宣武医院和天坛医院团队相继发现了内皮细胞MAP3K3I441M体细胞突变，它与CCM1/2/3基因突变互斥，占散发性脑海绵状血管畸形患者的三分之一。此外，最新研究还发现无论是CCM1/2/3突变还是MAP3K3突变，均可伴随PIK3CA突变，后者在CCM进展中起到加速作用。其他协同因素如异常血管生成、血脑屏障高通透性、炎症反应及肠道微生物群驱动等机制也被认为参与了CCM的发生发展。脑海绵状血管畸形机制总结如图2。

影像基因组学

影像基因组学结合影像特征与基因突变，为脑血管畸形的分型和治疗提供了新的思路。影像基因组学发现携带KRAS突变的脑动静脉畸形显示出独特的影像学特征，这些特征与出血的发生倾向性较高相关联；MAP3K3I441M突变的海绵状血管畸形则展示出特定的Zabramski分级模式。这些发现对于疾病预后和治疗决策具有重要意义。

液体活检

液体活检是一种非侵入性技术，通过检测循环生物标志物（如cfDNA、非编码RNA、蛋白质和外泌体）提供脑血管畸形的分子和遗传信息。例如，cfDNA分析可用于检测与脑血管畸形相关的特定体细胞突变，从而实现疾病的早期诊断及动态监测。

血管内活检

Winkler等人使用血管内活检开展脑动静脉畸形的转录组分析。他们在成人未破裂脑动静脉畸形患者的脑血管造影过程中进行了血管内活检，获取内皮细胞进行转录组测序，揭示了106个差异表达基因，这些基因与手术切除组织的基因组表达数据高度相关。该研究表明，通过血管内活检能够识别到RAS-MAPK信号通路异常，进行脑动静脉畸形的分子分型，并可为精准医学方法提供支持。

治疗进展

近年，对脑血管畸形发病机制理解的转变，即从单纯的血管结构异常到由基因和分子驱动的病理过程，将创新脑血管畸形治疗干预的模式。靶向治疗和免疫调节策略等治疗方式在脑血管畸形治疗中的探索旨在彻底治愈脑血管畸形。

靶向治疗

随着致病基因突变的识别，靶向治疗逐渐成为脑血管畸形的前沿研究领域。目前针对脑动静脉畸形的药物开发主要集中在KRAS/BRAF-MAPK通路、VEGF通路及血管壁细胞稳定相关分子上；针对脑海绵状血管畸形的靶向治疗则涉及MEKK3-KLF2/4、RhoA/ROCK、PI3K/AKT/mTOR等通路。华山医院朱巍医生团队正在开展mTOR抑制剂治疗脑干海绵状血管畸形的RCT研究。