来自辉瑞，瑞典科学家公布早期ALS患者3期疗效
来自辉瑞，瑞典科学家公布早期ALS患者3期疗效
2023年4月25日，渤健宣布 FDA 批准 QALSODY™(tofersen) 100 mg/15mL 注射液用于治疗超氧化物歧化酶 1 (SOD1)基因突变的遗传性肌萎缩侧索硬化症(ALS)。该适应症根据 QALSODY 治疗患者观察到的血浆神经丝轻链(NfL)减少而获得加速批准。神经丝是神经元受损时释放的蛋白质，使其成为神经退行性变的标志。
近日，于默奥大学临床科学系的神经学家Peter Andersen分享了一位接受该药物治疗的患者的相关数据。自 1992 年以来，Andersen 的研究重点就是 ALS/FTD 的病因学以及测试治疗 ALS 的新实验药物。
研究显示，在经过 4 年的治疗后，这位早期 ALS 患者仍然可以爬楼梯、从椅子上站起来、正常饮食和说话，并过着积极充实的生活。
“我认为这是我们在于默奥大学和北瑞典大学医院进行了 30多年的研究的一个突破。使用任何其他治疗方法，我们从未见过如此有效的治疗结果。”他表示。
图|PeterAndersen
神经丝水平下降90%
该患者来自瑞典南部的一个家庭，患有一种由 SOD1 基因突变引起的 ALS 疾病。在他的一位亲戚被诊断患有 ALS 时，患者向于默奥大学的 ALS 研究小组留下了血液样本，但并未了解基因测试的结果。然而，该患者是该疾病基因的携带者，出现肌肉无力症状，并被诊断为早期 ALS。ALS疾病有多种类型，只有 2% 到 6% 的人患有由 SOD1 基因突变引起的 ALS 疾病。
2020年 4 月确诊时，患者神经丝水平高达每升 11,000纳克，当时对患者的预后是最多只能存活 1.5-2 年。随即，患者入组渤健的 3 期研究，该研究评估了一种针对SOD1 突变导致运动神经元中 SOD1 蛋白错误折叠和聚集的患者开发的新基因疗法。每 4 个星期，患者就会在丹麦哥本哈根的一所大学医院接受实验性治疗。
在最近的样本中，经过 50次新药注射后，神经丝水平下降至 1200-1290纳克，降低了近 90%。
使用 ALSFRSR 量表测量显示，患者功能水平与健康个体相比有所下降（48 分），但在过去 18 个月内几乎保持在相同水平，约为 35 至 37 分。患有这种侵袭性 ALS 基因突变的人通常每月都会损失 1-1.5 分。这意味着，如果不进行治疗，预期的疾病进展将会非常快，并在 6 至 12 个月内导致严重残疾，并且很可能导致患者在 2021 年死亡。
该患者参与的研究将于今年夏天结束。该药尚未在瑞典上市，欧洲药品管理局（EMA）于2024年2月23日推荐该药用于携带 SOD1 基因突变的患者。
“我们的下一步是研究接受这种药物的患者的结果。它对一些患者有效，但并非所有人都看到了同样的积极效果。这可能是剂量问题，或者是在哪个疾病阶段开始治疗的问题。也许需要额外的药物来完全阻止这个过程？这些是我们现在必须尝试回答的问题。”临床科学系的神经学家和研究员 Karin Forsberg 表示，她与Peter Andersen研究 SOD1 和 ALS 已有二十多年。
团队设想未来根据 ALS 疾病类型进行治疗，有必要时进行联合用药。据悉，瑞典和国际上正在进行大量研究，寻找新的药物靶点，以便为其他类型的 ALS 患者群体开发出等效的药物。
真实世界试验结果良好
今年 2 月份，来自德国神经退行性疾病中心的研究人员报告了 2022 年 3 月至 2023 年 4 月期间在德国接受 Qalsody 的 24 名 SOD1-ALS 患者的数据。
患者们在六个月的中位观察期内共接受了八次 Qalsody 治疗。其中，一半是女性，58.3% 有该病的家族史。
通过使用修订版的 ALS 功能评定量表（ALSFRS-R）评估，与研究开始时或基线相比，Qalsody 治疗后疾病进展的中位速率更慢。与开始 Qalsody 治疗之前每月损失 0.41 个 ALSFRS-R 点相比，在开始治疗后患者们的中位损失量为每月 0.11 个 ALSFRS-R 点。
其中 17 名患者在治疗后的进展速度比基线时慢，6 名患者的进展速度更快。
那些进展速度更快的患者在开始使用 Qalsody 时病程更短，以及神经损伤生物标志物水平更高，包括 NfL 和磷酸化神经丝重链（pNfH）。这些患者的观察期也更短，“暗示他们接受了更少剂量的 Qalsody，”研究人员写道。在九位有可用数据的患者中没有看到肌肉力量的变化。
8 名可评估患者的自我报告生活质量显示结果稳定。参与者普遍指出，他们在行动能力和自理方面存在严重问题，以及轻微到中等程度的疼痛、不适、焦虑和抑郁。然而，在治疗期间，其他方面从中度恶化到严重，包括执行工作、学习、家务以及家庭或休闲活动的能力。但当病人被要求在 0 至 100 的量表上指出他们当前的健康状态时，没有观察到变化。
相比之下，治疗后血液中的神经丝水平和脊髓液中的 pNFH 水平显著下降，表明神经细胞损伤减少。“基于已有证据，使用 tofersen 药物治疗SOD1-ALS 可导致神经丝蛋白水平降低，”科学家们写道。
另外，研究报告了两个可能与治疗相关的严重副作用。一名患者被诊断为自身免疫相关的脊髓炎或 myeloradiculitis，另一名患者出现下肢短期无力。两人都停止了治疗。除了与疗法通过脊管进行管理相关的副作用如下背痛、头痛和下肢疼痛、无力、麻木及刺痛外，没有其他药物相关的副作用报告。
“该研究的发现表明，通过硬膜外途径给予 SOD1-ALS 患者Qalsody，是一种有效的治疗方法。”
渤健的 Qalsody 定价为每剂 14,230美元。治疗第一年需要 14 剂疫苗，第一年的费用接近 20万美元；随后几年需要接种 13 剂，费用约为 18.5 万美元。其成本远高于另一种获批的 ALS 治疗药物 Relyvrio（苯丁酸钠/牛磺二醇），后者的每年售价为 15.8 万美元，但该药物由于 3 期试验失败，已选择退市。
根据渤健2023 年财报，Qalsody 全年营收0.06 亿美元。今年 3 月份，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)通过了积极意见，建议Qalsody在特殊情况下获得营销授权。