干细胞外泌体或成为老年痴呆治疗新突破

干细胞外泌体或成为老年痴呆治疗新突破

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因。目前全球约有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年将达到1.52亿。而中国约占全球阿尔茨海默病死亡人数的25.2%，女性患病率与死亡率均高于男性。目前尚无明确有效的根治方法，干细胞衍生的外泌体治疗为这一顽疾带来了新的希望。

阿尔茨海默病的现状与传统治疗

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的病因，给患者、家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。该病病因复杂，发病机制尚不明确。患病期间，脑部会显著萎缩以致影响所有的功能。

传统治疗方法

• 药物治疗：主要为促认知药物（胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等）治疗和精神行为症状治疗。
• 心理社会治疗：是对药物治疗的补充。鼓励早期患者参加各种社会活动和日常生活活动，尽量维持其生活自理能力，以延缓衰退速度。

干细胞外泌体治疗新进展

间充质干细胞衍生外泌体（Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes，简称MSC-Exos）是一类由间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，简称MSCs）分泌的小型囊泡，直径通常在30-150纳米之间。它们含有丰富的蛋白质、脂类、RNA等生物活性分子，并能够在细胞之间传递信息。MSC-Exos具有与MSCs相似的生物学功能，包括修复组织损伤、抑制局部炎症和调节免疫等重要作用。与MSCs相比，外泌体更稳定而且易保存，免疫排斥反应的风险较低，为多种疾病的治疗提供了新选择。

临床试验成果

2023年10月，上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚教授团队完成并发布采用间充质干细胞来源的外泌体喷鼻治疗阿尔茨海默病的国际首个临床试验，该研究成果发表于General Psychiatry，论文标题为“异体人脂肪间充质基质细胞来源的外泌体治疗轻中度阿尔茨海默病患者的临床安全性和有效性：一项I/II期临床试验”。

这项试验是国际首次尝试将MSCs衍生的外泌体应用于临床治疗AD。研究发现所有受试者，未报告不良事件，安全性评估指标（包含生化检验等）无明显异常。与基线相比，中等剂量外泌体治疗组受试者ADAS-cog评分在第12周下降了2.33（1.19），MoCA-B评分增加了2.38（0.58），表明认知功能有所改善。此外，中等剂量组受试者ADAS-cog评分至第36周持续下降3.98分。特异示踪剂标记的PET-MRI显示中剂量组海马萎缩程度较轻。该临床试验证明了MSC-Exos的安全性，所有受试者可耐受一周两次的鼻内给药，同时为进一步临床试验提供了剂量选择和参考依据，验证了其间充质干细胞衍生的外泌体在AD患者中通过鼻内给药的安全性和有效性。I/II期试验的初步结果表明外泌体疗法安全且耐受性良好，没有报告重大不良事件。认知评估已显示出改善趋势，认知功能标准化测试的分数有所提高。

2024年11月，美国得克萨斯A&M大学医学院的研究人员在《细胞外囊泡杂志》上发表文献，来自人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞的细胞外囊泡可减轻阿尔茨海默病中与疾病相关的小胶质细胞内的促炎级联反应。

在阿尔茨海默病中，小胶质细胞会被激活以引起炎症，并清除大脑中与阿尔茨海默病相关的斑块。随着时间的推移，这个最初有用的功能会变得有问题，长时间的激活会导致它们失去正常功能并开始伤害神经元，导致渐进性神经元丧失。这项研究结果表明，摄入干细胞衍生的细胞外囊泡显著改变了小胶质细胞的基因表达，减少了多种有害的促炎蛋白，而不影响小胶质细胞继续清除与阿尔茨海默病相关的蛋白质积聚的能力。研究团队认为该疗法可使阿尔茨海默病的病情发展延缓10-15年，从而极大地提高患者的生活质量。

这些案例研究和最新进展揭示了干细胞外泌体疗法在老年痴呆症治疗领域的巨大潜力。它不仅能够改善患者的认知功能，还能延缓病情的进展，减少炎症反应和斑块的积聚，从而显著提高患者的生活质量。

文献来源：

[1] Xie X, Song Q, Dai C, Cui S, Tang R, Li S, Chang J, Li P, Wang J, Li J, Gao C, Chen H, Chen S, Ren R, Gao X, Wang G. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023 Oct 11;36(5):e101143. doi: 10.1136/gpsych-2023-101143. PMID: 37859748; PMCID: PMC10582850.

[2] Madhu LN, Kodali M, Upadhya R, Rao S, Somayaji Y, Attaluri S, Shuai B, Kirmani M, Gupta S, Maness N, Rao X, Cai JJ, Shetty AK. Extracellular vesicles from human-induced pluripotent stem cell-derived neural stem cells alleviate proinflammatory cascades within disease-associated microglia in Alzheimer's disease. J Extracell Vesicles. 2024 Nov;13(11):e12519. doi: 10.1002/jev2.12519. PMID: 39499013; PMCID: PMC11536387.