心肌病的精准诊疗及进展，要点一文打尽！| NCC 2024

心肌病的精准诊疗及进展，要点一文打尽！| NCC 2024

引用

网易

1.

https://www.163.com/dy/article/JC2N0D16053438SI.html

心肌病是一组异质性心肌疾病，其病因多样、临床表型复杂，严重时可导致患者心源性猝死和心衰，是心血管疾病发病和死亡的重要因素，给全球带来了巨大的健康负担。近期，在第二十八届东北心血管病大会（NCC 2024）上，南方医科大学南方医院郭志刚教授作了题为“心肌病的精准诊疗及进展”的主题报告，就心肌病的定义、分类、流行病学、诊断、治疗及基因治疗进展等相关话题进行了讲解。本文将报告要点内容进行整理，以飨读者。

心肌病概述

定义

2023 ESC心肌病管理指南中，心肌病是指在没有冠状动脉疾病（CAD）、高血压、心脏瓣膜疾病和先天性心脏病（CHD）足以引起观察到的心肌异常的情况下，心肌结构和功能异常的心肌疾病。

分类

2023 ESC心肌病管理指南中，根据形态学和功能学特征，对心肌病分型进行了更新，分为以下5类：

1. 肥厚型心肌病（HCM）：左室壁厚度增加或肿块的存在不能完全由异常负荷条件解释；
2. 扩张型心肌病（DCM）：左心室扩张、整体或区域性收缩功能障碍无法仅用异常负荷条件或 CAD 来解释；
3. 致心律失常性右室心肌病（ARVC）：存在组织学累及和/或心电图异常的情况下，主要表现为右心室扩张和/或功能障碍；
4. 限制性心肌病（RCM）：左心室和/或右心室舒张容积、收缩容积正常或缩小，而心室壁厚度正常或轻度增加；
5. 非扩张型左室心肌病（NDLVC）：存在非缺血性左室瘢痕或脂肪替代，或狐立的左室运动不足而无瘢痕形成。

流行病学

1. 2017年至2021年期间，中国心肌病门诊就诊人数增加38.6%，住院就诊人数增加33.0%。
2. DCM和HCM是医院就诊期间最常见的心肌病类型，占门诊和住院病例的90%以上。ARVC、RCM和左室心肌致密化不全的门诊和住院就诊比例均在2.1%6-3.6%之间。
3. 根据当代流行病学指标，中国至少有700万DCM和HCM患者。
4. 2021年心肌病住院就诊人数同比增幅（25.5%）超过冠心病住院就诊人数同比增幅（20.7%）。
5. 1985年美国Olmsted县的流行病学调查显示DCM患病率为36.5/10万；2002年中国分层整群抽样调查9个地区8080例正常人群DCM患病率约为19/10万。DCM相关的致病基因超过60个，其中14个为明确的致病基因，儿童患者最应关注最常见的致病基因BAF1。
6. 另外，基于国外与国内的数据，HCM患病率约为1/200-500。HCM相关的致病基因超过30个，其中10个为明确的致病基因，分别编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白。

心肌病的诊断

诊断方法

心肌病传统的诊断方法包括：症状、体征，评估家族史，实验室检查（如血常规、血生化），心电图，超声心动图（如经胸超声心动图、经食道超声心动图），心脏磁共振成像（CMR），放射性核素显像等。
2023 ESC心肌病管理指南中，对于疑诊心肌病患者，建议利用超声心动图、CMR、PET-CT等多模态成像技术评估心脏的形态和功能特征，以确定心肌病的临床分型。同时，利用家系筛查、基因检测、实验室标志物检测以及病理学检测等手段，来明确心肌病的病因。
另外，ESC指南建议，对于所有疑诊和确诊心肌病患者，应采用多种方法进行系统评估，包括临床评估、家系分析、心电图、动态心电图监测、实验室检测和多模态成像方法。
根据《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023》，HCM患者诊断流程如下图所示。基因变异是绝大多数 HCM 患者的根本病因，约60%的HCM 患者可以找到明确的致病基因编译。因此，基因检测对指导HCM诊治有重要临床意义。2023版指南推荐所有临床疑诊或确诊HCM的患者进行基因筛查。

图1 HCM诊断流程
注：SCD：心脏性猝死；P/LP：致病/可能致病；VUS：意义未明。

非侵入性成像方式是心肌病患者诊断和随访的基础，包括基于超声的技术（包括负荷超声）、CMR成像、计算机断层扫描（CT）、CT血管造影（CTA）和核技术，如正电子发射计算机断层显像（PET-CT）和放射性核素扫描。多种诊断方式的综合、协调应用是诊断心肌病非常重要的方式。
选择时应该始终考虑各类技术的成本、优势和局限性，以及患者的安全性和患者对电离辐射和造影剂的暴露。

临床诊断流程

图2 ESC指南心肌病临床诊断流程

郭教授提到，临床上经家系分析、基因检测、心外检查、实验室检查、病理检査，以心肌病表型为基础的综合病因诊断对于明确心肌病的病因非常重要，不能停步在超声检查水平。

多参数方法系统评估

特定病因怀疑的体征和症状

应引起对特定病因怀疑的体征和症状示例：

• 患者出现学习困难，发育迟缓等症状，HCM提示线粒体疾病，而DCM提示肌营养不良症，RCM提示努南综合征；
• DCM患者出现感音神经性耳聋，提示Epicardin变异；
• DCM患者出现肌张力障碍，提示肌营养不良症；
• HCM、RCM患者出现感觉障碍，提示淀粉样变性；
• HCM患者出现腕管综合征，提示TTR-相关淀粉样变性；
  应引起特定病因怀疑的心电图特征示例：
• HCM患者出现短PR间隔/预激时，应考虑达农病、糖原贮积症、法布雷病等；
• HCM患者若出现房室传导阻滞，应考虑淀粉样变、结节病、PRKAG2心肌病；
• HCM患者若出现QRS波低电压，应考虑淀粉样变、Friedreich共济失调；

实验室检查

• 基础检查：高水平B 型利钠肽（BNP）、和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）与心血管事件、心力衰竭和死亡有关，可能具有诊断、预后和治疗监测价值。
• 附加检查：乳酸、游离脂肪酸、甲状旁腺素、血管紧张素转换酶。

心肌活检

• 2023 ESC心肌病管理指南建议，对于疑似心肌病的患者，当其他临床检查结果提示心肌炎症、浸润或贮积，无法通过其他方法识别时，应考虑进行心内膜心肌活检以辅助诊断和管理。（Ⅱa，C）。
• 心肌活检是诊断心肌病的金标准，特别是对于不明原因心衰和疑似巨细胞心肌炎、嗜酸性心肌炎、血管炎和结节病的患者，可证实自身免疫性疾病的诊断。

基因检测

• 诊断：通过适当的遗传咨询，基因检测可能对澄清边缘性病例有价值。基因检测还能确定基因复制（模仿某种心肌病的不同基因状况）。
• 治疗：可直接对治疗方法的选择进行分层，一旦确定了患者的确切分子病因，预计还会有新一轮旨在替换、改变或移除导致心肌病的异常基因和转录物的疗法出现。
• 生殖咨询：为受影响成人和/或儿童的父母提供生殖咨询和管理信息，使其能够就遗传模式和传播给未来儿童的风险提供有针对性的咨询，并为风险管理打开大门。
  心肌病的发生、进展与多种基因相关，关注基因改变是心肌病精准治疗的关键。

多基因风险评估（PRS）

• PRS是另一种形式的基因检测，未来有望在心肌病的管理中发挥重要作用。相较于仅关注导致疾病的单一基因变异，评估基因组中的多种变异更为有效，因为每个变异对疾病风险的影响通常较小。通过综合计算这些变异所带来的风险，可以得出一个代表整体风险的评分，从而为个体化医疗提供更为准确的依据。
• 迄今为止，PRS在心肌病临床管理中的价值尚未得到充分验证，获得遗传咨询在向患者和家属传达风险和不确定性方面将更加重要。

心肌病治疗方法

传统治疗方法

药物治疗

心肌病的治疗药物包括：ACEI/ARB类药物、β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、利尿剂、利伐沙班、胺碘酮、米力农。

介入治疗

心肌病的介入治疗手段主要包括：单腔/双腔起搏器、导管消融治疗、植入式心律转复除颤器（ICD）、心脏再同步化治疗（RCT）、左心室辅助装置（LVAD）、心脏移植。

新治疗方法

基因编辑

基因编辑是指通过基因编辑技术对生物体基因组特定目标进行修饰的过程。高效而精准地实现基因插入、缺失或替换，从而改变其遗传信息和表现型特征。
CRISPR-Cas9技术为基因疗法的应用提供了令人振奋的前景。经过编辑的Cas9内切酶通过向导RNA（GUIDE RNA）在特定序列上切割DNA双链。DNA断裂可以通过非同源末端连接（NHEJ）或同源定向修复（HDR）来修复。

基因替代疗法

基因替代疗法是一种非常有前景的基因疗法，主要用于突变导致蛋白质缺乏或完全缺失时，单倍剂量不足或隐性功能丧失的情况。基因替代疗法的目标是引入可以翻译成功能蛋白的工作基因拷贝，以替代对应的缺陷基因。

等位基因特异性沉默

基因沉默是指细胞中通过各种内外因素的调控，使某些基因在特定情况下不表达或抑制表达的现象。
基因沉默可选择性地处理导致疾病的突变等位基因，而不影响健康的等位基因。
基因沉默利用突变等位基因和正常等位基因之间的序列差异设计小干扰RNA实现。一旦被引入细胞，这些分子就会与突变的mRNA结合，促使其降解，并有效地减少与变相关的异常蛋白的产生，同时保持正常转录本不变。

信号通路的调控

信号通路的调控，是细胞对外界信号做出适度反应，既涉及信号的有效刺激和启动，也依赖于信号通路本身的调节。
该技术涉及修改在疾病发病机制中发挥关键作用的信号通路或生物过程，类似于许多小分子疗法的基础机制。

心肌病基因治疗相关进展

肥厚型心肌病

大约一半的病例中HCM呈现孟德尔遗传特征，其基因具有高度异质性，约30%的HCM是由肌节基因突变引起的。

基因编辑

MYBPC3第16号外显子中一个4-bp GAGT缺失可引起家族性HCM。
将携带4个碱基对的致病性MYBPC3缺失的人精子与Cas9基因组编辑设备一起注射到拥有正常MYBPC3等位基因的卵母细胞中，可获得72%的带有2个正常MYBPC3等位基因的胚胎。
CRISPR/Cas9作为一种通过纠正基因组来治疗遗传病的工具，具有强大的能力。

基因置换

引入全长野生型MYBPC3拷贝DNA。
Mearini等人使用单一系统传递的AAV9在患有严重HCM的新生小鼠中进行了MYBPC3基因替换。研究显示，在34周的终点，有载体剂量依赖的cMYBPC3蛋白表达，阻止了HCM表型。
MYBPC3基因替代疗法有效地纠正了cMYBPC单倍体功能不全并减轻了肥厚。
目前，美国和瑞士的两家生物技术公司正在积极推进AAV介导的MYBPC3基因替代疗法的临床应用。

扩张型心肌病

约30%-50%的心肌病病例源于遗传性DCM，其中常染色体显性遗传模式是最常见的遗传方式。尽管不太常见，但也有常染色体隐性遗传、X连锁和线粒体遗传模式的报道。
最常受影响的基因包括：titin（TTN），这是DCM的最常见的致病基因；LMNA与多种心脏病相关，占DCM家族性病例的10%；MYH7与多种心脏病相关，占DCM家族性病例的8%；DSP与ARVC相关，但也可引起DCM，占家族病例的7%；RBM20与DCM相关，占家族病例的3%。

基因治疗展望

心肌病与基因突变密切相关，基于基因的诊疗手段具有强大开发潜能；
目前多为动物水平及多功能干细胞水平研究，应用于人体任重道远；
基因治疗仍面临诸多挑战，如脱靶效应、基因编辑的效率问题以及有可能加重现存的社会经济不平等压力。

小结

心肌病是一组严重影响人类健康的心脏疾病，基因的改变是导致疾病发生的一个重要原因；
临床上常见的心肌病表型背后可能隐藏着复杂的自身免疫性疾病、代谢性疾病、营养性疾病，因此基因检测对于诊断非常重要；
将基因检测纳入风险分层算法以及管理临床表型阴性基因型阳性患者，目前仍缺乏充分的证据支持其实际应用；
基因治疗是未来医学发展的一个充满活力的研究领域。然而，需要进一步的研究来确定其在临床实践中的应用价值。