空间多组学在肿瘤和疾病研究中的应用
空间多组学在肿瘤和疾病研究中的应用
肿瘤内的某些组织学模式与患者预后高度相关。近年来，单细胞测序技术的出现使肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）的异质性在基因组、转录组和蛋白质组水平上得以广泛揭示，并进一步加深了我们对肿瘤发生机制的理解。在生物体中，细胞必须在三维组织中进行信息交互和作用，而单细胞测序并不能保留肿瘤免疫微环境的空间信息，如细胞位置、细胞与细胞间相互作用等。最近，空间多组学技术在肿瘤相关研究中也得到了越来越多的应用，包括空间转录组、空间蛋白质组和空间代谢组等。作为《Nature》2022值得关注的年度七大榜单技术，空间组学（Spatial omics）被誉为生命科学的下一个风口。
空间转录组与空间代谢组技术
空间转录组（Spatial Transcriptomics，ST）将样本位置信息保留在芯片上，再通过二代测序对样本中的RNA进行测序，读取的内容回贴到组织图像上，从而生成了组织切片上完整的基因表达图像，可以对组织中不同细胞的基因表达信息进行测序，并定位到其原始空间位置，从而直接检测组织中不同功能区域基因表达的差异。
空间代谢组（Spatial Metabolomics）是整合质谱成像（Mass Spectrometry Imaging，MSI）和代谢组学（Metabolomics）的技术，通过对组织中代谢物的种类、含量和空间分布进行精准测定，将代谢组学信息扩展到三维的水平，不仅告诉我们代谢变化是“如何发生”，而且准确展示出“在哪里发生”，可极大提升对样品信息的认知。作为一种新型的分子成像技术，空间代谢组可以从生物组织原位寻找不同的代谢物并鉴定其生物学功能。
基因预示潜能，代谢体现功能。结合空间组学来放大肿瘤，可揭示TIME的各种特征。同时应用空间转录组和空间代谢组，可以很好地揭示组织内不同功能区域的基因表达和代谢信号差异。将不同组学获得的数据与免疫组化等多参数解析相结合，分析从转录到下游代谢物整体调控机制的变化，对于自身免疫病、癌症进展标志物等研究具有非常重要的价值。
案例研究
案例一：空间多组学破译胶质母细胞瘤中肿瘤-宿主的双向依存关系
研究目的：利用使空间分辨多组学表征胶质母细胞瘤的动态重组
样本信息：胶质母细胞瘤(GBM)患者脑不同区域（皮层区/肿瘤/肿瘤浸润区/肿瘤核心区）
空间多组学策略：空间转录组测序+空间代谢组+蛋白质组（质谱流式）+单细胞转录组测序
结论：空间转录组确定GBM 转录亚群的空间定位，空间代谢组确定了三个显著的代谢亚组，GBM肿瘤和宿主细胞之间存在双向相互依赖，肿瘤可以通过影响宿主细胞的代谢途径、激活炎症反应等方式来促进自身生长和浸润；而宿主细胞也可以通过调节肿瘤细胞的代谢途径和信号通路来抑制肿瘤生长并促进其免疫清除。肿瘤和宿主细胞之间的相互作用是高度空间特异性的，不同位置的肿瘤和宿主细胞存在着不同的代谢途径和信号通路交互。
案例二：空间多组学解析APOE调节小胶质细胞免疫代谢
研究目的：利用单细胞和空间多组学探索APOE4在衰老、炎症挑战和AD病理过程的作用
样本信息：APOE3（野生型）、APOE4（突变型）和5XFAD（杂交模型）小鼠的大脑组织
空间多组学策略：bulk RNAseq+单细胞测序(scRNA-seq)+空间转录组测序+空间代谢组
结论：空间转录组揭示APO4E/衰老/淀粉样病理在小鼠脑皮层和海马区的独特特征，在老龄化、Aβ沉积和LPS等炎症刺激条件下，APOE4基因小鼠的小胶质细胞代谢活性降低、糖酵解和线粒体呼吸链相关基因表达减少，而APOE3基因突变有助于促进小胶质细胞在这些情况下的免疫代谢能力。空间代谢组证实APOE、衰老和淀粉样蛋白对多种脂质代谢途径表达的显着影响。APOE在调节小胶质细胞免疫代谢中具有核心作用。
案例三：空间多组学揭示胃癌的肿瘤内异质性
研究目的：利用空间多组学探索胃癌细胞特异性代谢重塑和相互作用
样本信息：7例患者的胃癌组织
空间多组学策略：空间代谢组+空间脂质组+空间转录组
结论：利用空间代谢组、空间脂质组和空间转录组将同一胃癌样本瘤内标志代谢物、脂质、基因在代谢途径中连接起来，并在异质性的癌症组织中共同定位，构建了转录组-代谢组关联网络。胃癌肿瘤细胞中精氨酸和脯氨酸代谢、磷脂合成及代谢、脂肪酸生物合成等通路在代谢和转录水平上均发生了显著的异常改变，下游代谢物如磷酸化葡萄糖、苹果酸、琥珀酸等分子随着胃癌的进展发生持续变化，肿瘤边界区域中免疫细胞发生了代谢重编程，谷氨酰胺代谢、多不饱和脂肪酸表达的显著上调表明肿瘤免疫屏障（逃逸）可能与谷氨酰胺代谢和多不饱和脂肪酸代谢密切相关。
【参考文献】
1.Hsieh et al. Spatial multi-omics analyses of the tumor immune microenvironment. Journal of Biomedical Science, 2022, 29:96.
2.Ravi. et al. Spatially resolved multi-omics deciphers bidirectional tumor-host interdependence in glioblastoma. Cancer Cell, 2022, 40(6): 639-655.e13.
3.Sangderk. et al. APOE modulates microglial immunometabolism in response to age, amyloid pathology, and inflammatory challenge. Cell Rep, 2023, 42(3): 112196.
4.Sun. et al. Spatially resolved multi-omics highlights cell-specific metabolic remodeling and interactions in gastric cancer. Nat Commun, 2023, 10; 14(1): 2692.