武汉大学团队开发智能计算模型，成功鉴定结直肠癌高可信风险基因
武汉大学团队开发智能计算模型，成功鉴定结直肠癌高可信风险基因
结直肠癌是一种由遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病，遗传因素在其发病机制中占据重要地位。近日，武汉大学公共卫生学院缪小平/田剑波教授团队在该领域的研究取得重要突破，他们开发了一种智能计算模型iRIGS，成功鉴定出一批高可信度的结直肠癌风险基因，并揭示了相关分子机制。
结直肠癌是遗传因素与环境因素共同作用的复杂性疾病，其遗传贡献度达35%。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出大量结直肠癌易感位点，为阐明结直肠癌的遗传病因提供了重要线索。然而，如何阐释这些关联位点的生物学意义，一直是后GWAS时代面临的重大挑战。一方面，GWAS获得的关联位点大多仅具有统计学意义，并非真正的致病性位点；另一方面，约90%以上易感位点位于非编码区，其所作用的靶基因并不明晰，而控制生物性状的基本单位是基因，非编码遗传变异需要通过调控风险基因发挥作用。因此，鉴定风险基因成为解读生物学机制的关键突破点。
近日，武汉大学公共卫生学院缪小平/田剑波教授团队与河南省肿瘤医院张韶凯教授团队合作在Science China Life Science发表了题为“Prioritization of risk genes in colorectal cancer by integrative analysis of multi-omics data and gene networks”的研究论文。该研究通过iRIGS计算智能模型整合高通量多组学数据，系统鉴定出一批结直肠癌高可信风险基因，推进了对GWAS成果的生物学功能解读和结直肠癌易感基因的有效识别，并揭示了结直肠癌易感位点rs1810503通过调控目标基因CEBPB影响结直肠癌易感性的机制，为阐明结直肠癌的遗传病因和发病机制提供了重要线索。
为了系统性鉴定结直肠癌风险基因，该研究利用综合性风险基因筛选模型（iRIGS）优选并整合多组学数据，引入差异表达谱、基因突变频率、基因与GWAS 易感位点之间的物理距离、基因组染色质远程交互作用等信息，对GWAS区域的所有候选靶标基因进行概率性推断，研究最后共鉴定出105个具有高可信度的目标风险基因（High risk genes, HRGs）。iRIGS模型是基于贝叶斯框架并引入吉布斯采样，将高维计算挑战简化为一维抽样过程，所定位的风险基因具有多维度的组学证据支持，可为肿瘤病因学研究及药物靶点筛选提供可靠的遗传数据资源。
进一步地，研究者对105个高可信度的目标风险基因（HRGs）开展了多项生物学和临床应用方面的解读，包括肿瘤增殖行为依赖评分、功能/通路富集分析、体细胞突变/拷贝数变异负荷分析、药物敏感性分析，探索了HRG基因集在结直肠癌中的生物学功能和临床转化价值。随后，研究者选择其中一个HRG基因CEBPB进行深入的功能研究，发现CEBPB可能通过调控MAPK、PI3K-Akt、Ras等肿瘤信号通路影响结直肠癌细胞增殖，从而发挥促癌效应。
接下来，研究者结合遗传精细定位（Fine mapping）和大规模、多中心、多种族的病例对照研究（32293例病例和71516例对照），明确了CEBPB所在区域的功能遗传位点rs1810503与结直肠癌风险的人群关联，其突变型等位基因T在中国人群中显著降低了结直肠癌发生风险（OR = 0.90, P =1.07×10-7）。随后一系列功能注释和分子生物学实验阐明了该位点的调控作用机制，即rs1810503T等位基因削弱增强子活性和转录因子REST的结合能力，通过染色质三维远程交互作用降低致癌基因CEBPB的表达水平，从而降低个体罹患结直肠癌的风险。