JMC Editorial｜药物发现中的AI应用思考

JMC Editorial｜药物发现中的AI应用思考

随着机器学习算法和大数据处理能力的不断进步，人工智能逐渐走到台前，在药物发现领域的应用持续拓展。据麦肯锡预测，AI可以实现30-50%的药物开发成本缩减，同时可将研发速度提升20%以上。

近期，来自四川大学华西医院、河南大学的研究者在药物化学领域头部期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=7.2）发表评论文章，以英矽智能等行业领先玩家为例，阐述了AI技术在药物研发领域的应用成果和最新进展，并为产学研各界提供了未来AI发展的重点关注方向。

从药物发现到临床试验，AI技术的应用愈发普及。首先，AI可以利用机器学习和深度学习算法快速筛选潜在活性化合物，引领先导化合物优化，进而提升药效并降低毒性，显著提高药物发现的效率。其次，AI驱动的预测模型可以提高实验成功率，降低研发成本，甚至改变药物在体内的表现，包括其药代动力学(PK)和药效学(PD)特征，进而优化给药剂量和给药方案。通过整合各学科的专业知识，AI能够得出新颖的结论，在传统经验领域产生前瞻性成果。此外，AI推动了个性化医疗的发展，为未来医疗保健带来重大变革和机遇。

药物发现和开发是AI最先进的领域，已经取得了众多突破。例如，Alex Zhavoronkov带领的英矽智能团队开发了生成张量强化学习（GENTRL）模型，一个用于小分子从头设计的深度生成模型。该模型结合了强化学习、变分推断和张量分解，用于快速生成和优化具有药理活性的潜在化合物。GENTRL使用三层自组织映射（SOMs）网络生成创新DDR1抑制剂系列。基于这些小分子，研究团队经过多重筛选和优化后，仅用21天就得到了6个候选化合物，其中4个显示出强大的生物活性。

更令人惊讶的是，由生成式AI技术开发的“全球首创”（first-in-class）小分子抑制剂ISM001-055在治疗特发性肺纤维化（IPF）的IIa期临床试验中显示出积极结果。2024年9月，英矽智能公布了ISM001-055的IIa期临床试验结果。该试验在中国21个临床研究中心招募了71名IPF患者，结果表明ISM001-055在所有剂量水平都具有良好的安全性，并在用力肺活量（FVC）方面表现出剂量依赖性的疗效趋势，这是IPF患者肺功能的重要指标。用药仅12周就能实现肺功能改善，这为IPF患者带来了巨大希望。ISM001-055的成功展示了AI在药物发现和开发中的巨大潜力，为未来更大规模的试验铺平了道路。

图1AAI驱动的药物发现过程，包括从头设计、化合物筛选、相互作用模拟、有机合成，以及药代动力学性质的优化

抗体药物与小分子药物一样，因其对靶点的高度特异性，被广泛用于治疗癌症、自身免疫疾病和传染病。AI可用于结构预测、设计优化、抗体药物人源化，以及预测抗体药物偶联物（ADCs）的最佳药物抗体比率（DAR）。这有助于缩短开发周期并提高成功率。

此外，凭借卓越的泛化能力和高度自动化水平，AI在通常需要10年以上的疫苗开发过程中非常有效。例如，LinearDesign深度学习算法通过优化mRNA序列结构稳定性和密码子使用模式，大大提高了mRNA疫苗的稳定性、蛋白质表达和免疫原性。该算法成功解决了传统mRNA设计中的大规模搜索问题，能在不到11分钟内找到最优mRNA序列。它展示了AI和计算语言学技术在mRNA设计中的潜力，并于2022年授权给全球领先的RNA技术公司Moderna，以促进mRNA疫苗和治疗药物的开发。

AlphaFold使用基于神经网络的机器学习方法，结合进化数据和几何特性来准确预测三维结构，是蛋白质结构预测领域的最新突破。输入蛋白质的氨基酸序列后，Evoformer模块基于相关进化数据库完成多序列比对（MSA）并生成模板，以捕捉序列之间的关系和协变。预测的结构随后被多次反馈到Evoformer和结构模块中进行迭代优化。目前的AI技术主要用于分子水平，但未来研究将整合各种高质量数据并推进到更高层次，以发现生物系统中的新模式和原理。

尽管AI在药物发现和开发的许多方面已经得到良好应用，但过时的传统教育系统已不再适合AI的快速发展，迫切需要改革和优化。传统教学方法过分注重基础学科而忽视数据科学和AI的关键技能，存在课程过时、缺乏实践经验和学科交叉整合有限等问题。

首先，应当对教师进行AI技术培训，确保他们做好教授AI课程的准备。其次，应促进教育中的跨学科整合，以激发不同学科的见解。计算机科学和数据科学应该被整合到制药课程中，打破学科壁垒。第三，应增加新课程，并让各领域的教授合作编辑将制药科学与AI相结合的教材。

例如，药物分子设计课程的基础理论部分应包括AI、机器学习和深度学习的基本概念，以及它们在制药行业的应用。这将涵盖数据预处理、模型训练和评估、特征工程等技能。核心课程部分应全面探索AI在药物靶点筛选、分子对接、虚拟筛选、分子结构分析和AI建模中的应用。应介绍药物发现中的前沿AI技术，如强化学习和生成对抗网络(GANs)。GANs是一种特殊的深度学习模型，包含两个神经网络，一个用于图像生成，一个用于识别。它们可以通过学习现有数据分布来探索新的化学空间，高效生成多样化、高质量的分子，现已显示出独特的优势和潜力。

此外，加强与制药和AI技术公司的合作，开发连接产业和学术的平台至关重要。项目内容应根据行业合作伙伴的实际需求量身定制，为学生提供与该领域相关的实用解决方案。通过对AI概念的深入掌握，学生将更好地为未来的药物开发工作做好准备。

可以预见，AI技术已经并将继续深刻革新药物发现领域。全球教育决策者和学术机构应更新培训计划，纳入先进的AI技术。学生需要学习最新的AI技术，如深度学习和自然语言处理，以更好地应对药物开发的未来挑战。不具备AI技能的学生可能容易被那些接受AI发展的学生取代。

然而，我们必须记住，由于数据质量的限制，AI可能不是万能的。高质量、全面的实验数据集对于生成可靠的结果至关重要，但并非所有拥有AI平台的实体都拥有此类数据。AI和机器学习在药物发现中的影响直接取决于用于开发AI模型的训练数据的质量和深度。

无论算法多么先进，如果训练数据有偏差或质量低劣，AI预测将不准确，从而限制其推动新药发现的潜力。算法偏差可能导致模型对某些人群的治疗效果预测不准确，这对患者用药安全尤为关键。此外，不仅要注意数据质量，还要确保敏感患者数据的保护。我们需要建立严格的数据保护措施，确保数据在获取、存储和处理过程中的安全性，从而保护患者数据隐私。

参考文献
[1] Wang et al., (2025). Thinking on the use of artificial intelligence in drug discovery.Journal of Medicinal Chemistry.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00373