斑马鱼的逆袭之路：从观赏鱼到生命科学研究的明星物种

斑马鱼的逆袭之路：从观赏鱼到生命科学研究的明星物种

从印度恒河的一条普通小鱼，到生命科学研究的明星物种，斑马鱼的逆袭之路堪称科学界的传奇。

斑马鱼的“老家”在恒河，它身上标志性的条纹作用之一可能是用来充当同类识别的“条形码”，在不饿的时候也会吃自己的鱼卵，没有任何家庭观念。为了保证生存，就需要尽可能的透明一点，还会尽量找机会钻到一些没有大鱼的小水洼里。为此，斑马鱼还强化了作为鲤形目鱼类的抗造属性，水再脏、氧气再稀缺，它们都遭得住。

它是由一名苏格兰医生于1822年在印度北部的稻田里发现的。与此同时，人们发现了一个“小玩意儿”，突然就改写了斑马鱼的世界线，这个“小玩意儿”就是方方正正的玻璃鱼缸。自从在1851年英国万国工业博览会上展出之后，立刻掀起了一场观赏鱼的革命。因为在传统的瓷鱼缸或者形状歪七扭八的玻璃缸里，小鱼小虾很容易被遮挡或扭曲的看不清楚，所以人们一般会选择比较大的鱼来观赏，如金鱼、锦鲤。然而，方方正正的玻璃鱼缸可以让内部的一切一览无余，这让很多小鱼突然有了成为观赏鱼的资格。

一时之间，世界各地但凡有几分姿色的小鱼纷纷被商人们捞起拿到水族箱里试试水。于是，印度在这波大捕捞运动中首当其冲，这种“看着nice，养着耐死”的斑马鱼便开始在人类社会中崭露头角。

斑马鱼的逆袭之路

20世纪时，斑马鱼已经成了欧美水族市场中的常驻NPC。一个细胞是怎么一步步变成多个细胞的呢？随着显微镜和染色技术的进步，1934年，韦恩州立大学的研究员查尔斯·克雷泽注意到了斑马鱼的存在，他撰文表示，斑马鱼从小就透明，卵细胞不挑水质，只要往显微镜下一放，就是胚胎发育的“现场直播”，这为发育学界打开了思路。

1938年，布朗大学的卢森·龙格便详细描述了斑马鱼胚胎的早期发育过程，然后，更多的科学家开始被斑马鱼吸引。因为斑马鱼在污水中生活，毒抗较高的缘故，以久冈和斯基德莫尔这对“东邪西毒”为代表的一干人等，开始拿斑马鱼做毒理学实验。

美国俄勒冈大学的乔治·施特赖辛格选择了斑马鱼作为他的研究对象。从事后诸葛亮的层面分析，斑马鱼比较好养活、全身透明，很多在身体内部或胚胎发育过程中才能看出来的变异也可以直接观察到，还有当时研究遗传学往往是用各种毒药诱导基因突变，正好斑马鱼比较抗毒……

但问题是，这些“优点”几乎是世界上所有小鱼的通用配置，实际上，当时也有不少研究者用别的小鱼作为研究对象，如日本学术界一直力推当地的青鳉，连施特赖辛格本人早年也曾尝试过剑尾鱼，更不用说恒河里还有一大堆跟斑马鱼大同小异的近亲。

而且斑马鱼也有缺点，比如幼苗虽然总体透明，但是后脑勺有几个色素斑点，导致从背侧观察脑子会有点遮挡。斑马鱼也不像小鼠那样可以靠连续近亲繁殖制造“近交系”，无论怎么筛选，只要近亲繁殖十几代都一定会丧失生育力。用斑马鱼做遗传学研究，就像让刘启对付宇文护，不能说不专业，但也不能说完全对口，所以事情的真相很可能就是施特赖辛格随便在水族市场里买了些常见的便宜小鱼，试下来对于他的课题来说相对最好用一些，于是就这么愉快的决定了。

但不得不说大佬就是大佬，天大的问题在他这里都不是事儿，斑马鱼不是坚决抵制骨科吗？于是他发明了一些技术，可以让斑马鱼卵子里的DNA直接加倍，变成“纯合二倍体”，只要一代一代不断用这个方法“无性繁殖”，再搭配杂交，就可以得到用处类似于近交系的斑马鱼群体。他还培育出了脑部没有色素点的斑马鱼“金色突变体”，直到现在，以施特赖辛格当初工作为基础选育出来的AB品系斑马鱼，以及类似“金色突变体”的工具鱼依然在实验室中被广泛应用。

听说了施特赖辛格的研究后，让一些研究果蝇领域的专家纷纷转身将斑马鱼作为研究对象。沃尔夫冈·德里弗在俄勒冈大学读博后，两个研究组培养出了六千多种斑马鱼突变体。除此之外，沃尔哈德团队培育出了目前最常用于遗传学研究的斑马鱼品系——TU品系。

当研究者们研究斑马鱼的脑子结构时，神经科学家们开始将目光投到斑马鱼脑部结构，用视觉中枢处理、运动发起、运动调控等一系列神经过程，用来解析斑马鱼脑部运作机制。

从上世纪九十年代开始，人类生命科学的技能树一直跟随着斑马鱼的脚步，在斑马鱼刚刚崭露头角时，几位科学家成功在动物细胞中表达出了一系列能发出荧光的蛋白质——以“绿色荧光蛋白标记法”为代表的荧光标记技术，助力发育生物学突破了瓶颈：人们可以用荧光标记胚胎中的某一个或一组具体的细胞，就能在茫茫一大堆的细胞中一直锁定这些细胞，继而追踪它们在胚胎发育过程中的迁移路线及分裂状态。

但唯一的问题是，荧光标记法看的是荧光，一般不透明的动物标记了也看不到，而斑马鱼在胚胎发育时期就是透明的，被广泛应用于研究中且是脊椎动物，从此，人类终于给胚胎发育拍出了各种带颜色的高清无码视频。

随后，荧光标记技术进化出了“钙成像技术”，可以让神经细胞传递神经信号时发出荧光，神经信号越强就会发出越亮的荧光，有了这个技术，人类开始第一次“目测”神经信号在脑海中穿梭。因此，斑马鱼成为了研究对象的不二之选。

2005年，美国斯坦福大学的卡尔·戴赛尔罗斯等科学家又发明了一种迄今为止最精确的神经操控技术——用光操控神经信号的“光遗传”技术，斑马鱼凭借自身特点又成为了此项技术的研究对象。

2021年CRISPR/Cas9基因编辑工具问世，而斑马鱼便宜耐造的鱼卵和体外受精的特点，又让它成为了最容易做基因编辑的脊椎动物之一。

从上世纪90年代到21世纪，斑马鱼的地位一举成了遗传学界、发育学界、神经学界无不痴迷的当红小透明。1998年，俄勒冈大学建立斑马鱼信息网；2000年，欧洲启动对TU品系斑马鱼全基因组测序；2004年，斑马鱼国际资源中心挂牌成立……这段时间也是中国生命科学步入正轨的时代。

因此，作为蓝海实验动物的斑马鱼自然受到了重点关注，在上世纪90年代后期正式引进中国，并在2021年，由中科院水生所牵头、中国国家斑马鱼资源中心正式挂牌成立，到2020年，中国的斑马鱼研究所产出的全球占比已超过29%，我国已成为全球斑马鱼研究的第一大国。

现在，我们在每一个跟生命科学沾边的科研院校和企业中能够看到斑马鱼，它用最简单的养殖条件，撑起了生命科学领域最复杂的研究，并不断开拓着人类认知的边疆。

2024年，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的杜久林研究员牵头多个团队，实现全脑光学接口虚拟现实和全脑闭环研究新范式，可以实时监控斑马鱼全脑十万数量级的神经细胞，这种工作除了斑马鱼，没有任何一种其他动物可以胜任，这种透明的小鱼，很可能会成为人类破解大脑黑箱最关键的钥匙。

2024年4月25日，神舟十八号飞船携带4尾斑马鱼入驻空间站，斑马鱼生活在由4尾斑马鱼与4克金鱼藻组成的二元密闭生态系统中，实现中国在太空培养脊椎动物的突破。

一条没有啥存在感的小鱼，就这样带着人类奔向了星辰大海！

本文原文来自上海实验动物研究中心