什么是神经内分泌肿瘤？

什么是神经内分泌肿瘤？

每年的11月10日是世界神经内分泌肿瘤日。提起苹果公司联合创始人史蒂夫·乔布斯，大家一定很熟悉，他带领的苹果改变了世界，所打造的苹果手机更是家喻户晓。不幸的是，乔布斯56岁逝世，直接死因不是胰腺癌，而是胰腺神经内分泌肿瘤转移后导致的呼吸骤停。那什么是神经内分泌肿瘤呢？

什么是神经内分泌肿瘤？

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Tumor，NET）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的罕见肿瘤。神经内分泌细胞遍布全身各处，特别是广泛分布于消化系统和呼吸系统，也因此，神经内分泌肿瘤可以出现在体内任何部位，而最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，其次是肺支气管神经内分泌肿瘤，另有少数发生在肾上腺、胸腺、甲状腺等部位。国内外研究数据均提示，NET的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NET的发病率上升趋势更为显著。

关于神经内分泌肿瘤的发病原因，其实尚未明确，大致来说，神经内分泌肿瘤有散发性和遗传性。大多数神经内分泌肿瘤病例是没有明显家族遗传倾向的，确切原因尚未知，需要进一步研究；少数神经内分泌肿瘤具有较为明确的可遗传的基因突变，而这种突变是导致神经内分泌肿瘤的关键因素，比如：多发性内分泌腺瘤病I型（MEN1）、林道综合征（VHL）、多发性神经纤维瘤病I型（NF1）等。

NET的分类

按“组织器官”分类

1. 胃肠胰（消化系统）NET：
   最常见，大约占2/3（72-75%），发生于胃肠道和胰腺的称为胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。

2. 支气管和肺（呼吸系统）NET：
   次常见（约20-25%），根据其恶性程度、有丝分裂相和Ki-67指数等分为小细胞神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌，SCLC）、大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）、不典型类癌（AC）和典型类癌（TC）。TC和AC属于分化良好的神经内分泌瘤（NET），LCNEC和SCLC属于分化较差的神经内分泌癌（NEC）。

3. 其他部分NET：
   另有＜3%的NET发病于甲状腺、肾上腺、泌尿生殖素统等部位。

按“有无功能”分类

神经内分泌肿瘤起源于能够分泌激素的神经内分泌细胞，这些细胞在形成肿瘤之后，有的继续保留激素分泌功能，有的在病变后不再具备激素分泌功能，从而表现为不同的肿瘤分类。根据肿瘤是否分泌激素并引起典型的临床症状，可以将神经内分泌肿瘤分为两大类：有功能性和无功能性。

关于NET的临床表现

大部分NET都是无功能性的，患者可多年甚至终身无症状，临床上也无特异性表现，大多在体检时偶然发现，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如压迫、梗阻、出血和转移征象而被发现。

不同部位的非特异性肿瘤相关临床症状不尽相同，中央型肺NET常表现为呼吸道症状，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周围型肺NET则多以体检偶然发现为主。胰腺NET可出现梗阻性黄疸、胰源性门脉高压及胰腺炎等表现。胃NET可表现为腹痛、腹胀、反酸、嗳气、烧心等症状，若肿瘤较大还可出现消化道梗阻及出血等表现。

肠道NET可表现为腹痛、腹胀、排便习惯改变、肠梗阻和消化道出血等。总的来说，非功能性NET发病较为隐匿，临床表现缺乏特异性，可表现为多年无症状，或出现压迫症状。临床上，少数NET发病初期为非功能性肿瘤，但随病程进展，逐渐出现激素分泌，成为功能性肿瘤，因此对NET的临床表现需行动态观察和评估。

NET的诊断方法

神经内分泌肿瘤的诊断方法包括实验室诊断（主要包括血液检查）、内镜诊断、常规影像学诊断以及病理诊断。对于功能性神经内分泌肿瘤，可检测胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。内镜检查包括肠镜、胃镜、气管镜、超声内镜，并在内镜下取活检以便确诊。

在病理诊断方面，对胃肠胰神经内分泌肿瘤进行分类和分级，并采用核分裂象计数和(或)Ki-67 指数将进一步分为G1、G2、G3三个等级。这些级别根据肿瘤细胞的异型性、增殖指数和组织结构等特征进行划分。

神经内分泌肿瘤是非常复杂的一大类疾病，早诊断，及时治疗非常重要。当出现反复不明原因低血糖，腹泻，腹痛等症状，需及时就医，查明病因，对于早期没有转移或局部转移的神经内分泌肿瘤患者可以通过手术治愈，晚期患者也可通过综合治疗手段控制病情，改善患者生存。

NET的治疗措施

神经内分泌肿瘤在治疗手段上会比其他肿瘤更多样，需根据肿瘤不同的分期、不同的大小、不同的位置、不同的生物学特征，采取不一样的治疗方式。

手术治疗

手术是神经内分泌肿瘤的基础性治疗，手术方式有根治性手术和肿瘤局部切除术，在神经内分泌肿瘤的治疗中，肿瘤局部切除术有着很高的地位。

当 NET 无法完全切除时，减瘤手术可以减少肿瘤负荷。比如对于已经转移到肝脏的 NET，切除部分肝脏转移瘤，能缓解症状并在一定程度上延长患者生存期。

内科药物治疗

内科药物治疗主要应用于转移性的神经内分泌肿瘤，典型的有靶向治疗药物、化疗药物、生长抑素类药物等。

免疫治疗

目前来说，免疫治疗对于大细胞神经内分泌肿瘤有一定的效果，但对神经内分泌瘤的治疗效果并不理想，一般不做推荐。

肽类药物治疗

FDA 批准了首个肽受体放射性核素治疗，简称 PRRT，该疗法能够精确靶向 NET 细胞。PRRT主要由两部分组成：可发射出β粒子的放射性核素或放射性成分，以及可与 NET 细胞上的特异性受体结合的肿瘤靶向成分。NET 细胞在其表面表达特定类型的肽受体，即生长抑素受体，简称 SSTR。生长抑素受体大量存在于神经内分泌肿瘤细胞中，而在正常细胞中几乎不表达。

这类药物专门以生长抑素受体为靶点，从而精确递送药物。与受体结合后，药物立即被主动输送到肿瘤细胞中。进入细胞的药物发射出高电离β粒子辐射。β粒子辐射可引起肿瘤细胞内的单链和双链 DNA 断裂，从而造成细胞损伤，最终导致肿瘤组织消亡，可延缓肿瘤进展，同时延长患者的总体无进展生存期。