前沿探索｜bFGF在心血管疾病中的研究进展
前沿探索｜bFGF在心血管疾病中的研究进展
心血管疾病（CVD）是全球范围内导致老年人死亡的主要原因之一。近年来，随着对成纤维细胞生长因子（FGF）家族的研究深入，碱性FGF（bFGF）在心血管疾病中的作用逐渐受到关注。本文将综述bFGF在心肌缺血损伤、心脏重构和主动脉性疾病中的研究进展及其应用前景。
近年来，对于CVD发病机制和防治策略的研究已经取得较大进展，但仍然存在不足之处。由于CVD的危险因素和并发症较多，虽然常规的治疗方法包括药物治疗、介入治疗以及外科手术治疗等，使CVD患者生存率及生活质量有所提高，但治疗效果还远远不能令人满意。然而，随着人们对成纤维细胞生长因子(FGF)家族的热切关注，越来越多的研究发现碱性FGF（bFGF）不仅能够促进组织再生和神经组织生长发育，还能够保护受损心脏，阻止CVD的进展。
bFGF与心肌缺血损伤
心肌梗死是当心肌的供氧与需氧失去平衡时，心肌发生缺血性坏死，是 CVD患者死亡的主要原因。Shi等研究发现，bFGF可与HSPG特异性结合，以复合物的形式储存在细胞外基质中，使bFGF免受酶解，进而促进心肌梗死后血管生成，改善心功能。同样，Wang等研究发现，在心肌梗死大鼠模型中同时注射脂肪源性干细胞(ADSC)和bFGF可改善心脏功能，具体表现为bFGF和ADSC移植的联合应用会显著增加小动脉的数量，减小梗死面积，并改善心脏功能。
吕艳霞等观察碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注(I/R)损伤的影响。用药方法为建模成功后向大鼠心肌内注入含 20 μg bFGF 的生理盐水 100 μl。结论显示糖尿病大鼠I/R后心功能受损和梗死程度比正常大鼠严重，补充bFGF可以改善心功能和减少心肌梗死面积，但疗效不如非糖尿病组。
48只大鼠分为正常I/R+生理盐水组(CN)、正常I/R+bFGF组(Cb)、糖尿病I/R+生理盐水组(DN)、糖尿病I/R+bFGF组(Db)。
在应用bFGF后，我们发现bFGF组MDA含量、LDH活性比生理盐水组明显降低，心肌内血管数明显增多，这说明bFGF能减少脂质过氧化产物的产生，一定程度上降低了心肌的损伤。
研究发现，bFGF处理组的微血管数比生理盐水组明显增多，使用TTC染色后显示，bFGF处理组的心肌梗死面积小于对照组。因此，我们认为，bFGF可促进侧支循环的建立，从而改善缺血心肌的血供，在一定程度上缓解心肌缺血的临床症状。
bFGF与心脏重构
在心脏功能受损的早期阶段，即心功能代偿期，心肌组织即心肌细胞，细胞外基质，胶原纤维网等均发生一系列适应性改变，即为心肌重构，是心力衰竭发生和进展的基本病理机制。研究发现，bFGF可以抑制心肌纤维化，从而减轻心肌重构，防止心功能恶化。bFGF过表达可以抑制心肌梗死后细胞外基质的过度沉积，从而抑制心肌纤维化的进展，改善心室顺应性，减少心室重构，提高心功能。
沈丹萍等通过探讨碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）对心肌梗死小鼠心脏的保护作用及机制。给药方法为小鼠建模成功并于心梗７d后给予５μg bFGF隔天腹腔注射给药。结果显示注射bFGF能够减少心肌梗死小鼠心肌纤维化，改善心功能。bFGF可能通过AKT／HIF-１α／VEGF信号通路促进血管新生，从而保护心脏。
根据Masson染色结果发现，28d后心肌梗死组心肌组织出现明显的心肌纤维化，而bFGF给药组能够有效减少心肌纤维化程度（P<0.05），见图１。
超声心动图结果显示，心肌梗死组各项心功能比正常假手术组较差，bFGF组能显著改善心肌梗死28d后小鼠心功能，与MI组相比，bFGF组能有效减少左室收缩期末内径（P<0.05），LVEF和LVFS值明显升高（P<0.05），见图２。
本研究采用建立小鼠心肌梗死模型，隔天腹腔注射bFGF，发现bFGF 给药组比心梗组的心功能有好转，心肌纤维化减少，梗死边缘区新生血管增多；并且发现bFGF给药组能够提高AKT／HIF-１α／VEGF的蛋白水平，提示bFGF可能通过该通路促进梗死边缘区血管新生，保护心脏。
bFGF与主动脉性疾病
研究发现，释放bFGF的可生物降解明矾水凝胶片(bFGF-BGHS)可抑制大鼠腹主动脉瘤模型中的主动脉扩张和恢复动脉瘤壁的收缩性。该研究通过向大鼠主动脉内注射弹性蛋白酶诱导腹主动脉瘤发生，结果发现，加入 bFGF-BGHS的弹性蛋白酶组主动脉最大直径明显低于仅用弹性蛋白酶组，bFGF-BGHS组连续平均收缩张力明显高于仅用弹性蛋白酶组，同时，FGF-BGHS组的最大收缩张力也明显高于仅用弹性蛋白酶组。这说明bFGF-BGHS可以显著抑制主动脉扩张并恢复动脉瘤主动脉壁的收缩反应，为临床上研究主动脉瘤的治疗及预后的靶向策略提供了理论依据。
bFGF在心血管疾病的应用展望
bFGF的生物学作用十分广泛，不仅在促进损伤修复和神经组织生长发育过程中起着重要作用，在CVD中也发挥着重要的作用，包括促进心肌梗死组织血管形成，抑制心肌纤维化，减轻心室重构等。尽管越来越多的研究表明，bFGF对心肌梗死的有益作用，但其潜在机制有待进一步阐明，例如bFGF如何与受体识别以及结合后如何介导CVD病理过程；且机体在生理状态下存在多种生长因子，bFGF与其他生长因子之间是否存在相互协调或者拮抗作用，共同参与CVD的病理生理过程。此外，由于bFGF易被分解，且其在体内发挥有效作用需要与靶细胞受体结合，是否可以研究一种既能让bFGF稳定不受蛋白酶降解，又能使bFGF持久缓慢释放的高生物活性载体，使bFGF能稳定有效地在受损区域发挥作用。这些问题的阐明将为临床上多种心脏病的心肌修复提供理论依据，为治疗相关CVD提供可行的方向。
参考文献
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