漫谈叶酸、活性叶酸、同型半胱氨酸与叶酸代谢基因突变

漫谈叶酸、活性叶酸、同型半胱氨酸与叶酸代谢基因突变

很多患者在面对医生提到的叶酸、活性叶酸、叶酸代谢基因突变和高同型半胱氨酸血症时，往往感到困惑。本文将为您详细解释这些概念及其相互关系，并提供相应的处理建议。

一、叶酸

在营养学中，叶酸又称为维生素B9，人体自身无法合成，只能通过外源性摄入。

1. 叶酸的作用

叶酸是细胞增殖过程不可或缺的物质，在细胞分裂和成熟发育中起重要作用。其四大功能包括：

• 参与蛋白质和核酸的合成
• 在糖和氨基酸代谢中扮演必要角色
• 参与卟啉基的形成，对红细胞和白细胞的分裂成熟至关重要
• 参与大脑中长链脂肪酸的代谢，以及肌酸和肾上腺素的合成

2. 叶酸的分类

叶酸有三种存在形式：

• 天然叶酸：从绿叶蔬菜、豆类、鱼、蛋、坚果等日常食物中获得，但这些食物中的叶酸在烹饪过程中会损失50-95%。
• 合成叶酸（蝶酰谷氨酸）：市面上常见的叶酸补充剂，需要经过多重步骤转化为5-甲基四氢叶酸才能被吸收利用。中国人由于遗传问题，代谢过程中不能很好地将合成叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，甚至会产生未代谢叶酸（UMFA），这可能增加癌症风险，降低孕期免疫力，增加宝宝出生后过敏性疾病的风险。
• 活性叶酸（5-甲基四氢叶酸）：不需要代谢，可以直接被人体吸收利用，无任何毒副作用，没有耐受上限。

3. 叶酸缺乏的危害

• 成年人叶酸缺乏最常见的是引起巨幼红细胞贫血和血管内皮损伤。
• 孕妇叶酸缺乏会影响自身和胎儿的需求，可能导致神经管畸形、无脑儿、先天性心脏病、死胎、流产及妊娠期高血压等问题。

二、叶酸代谢

叶酸代谢过程可以用一个通俗的比喻来解释：“穿裤衩理论”。叶酸本身没有“手”，需要一个“穿裤衩机器”——叶酸还原酶（MTHFR）来帮助它“穿上裤衩子”，变成活性叶酸（L-5-甲基四氢叶酸）。

MTHFR酶有两个关键“零件”，编号分别为677和1298。这两个“零件”的质量会影响MTHFR酶的功能。在中国人群中，MTHFR基因C677T位点的分布为：CC型占25%，CT型占50%。TT型的人群因生成的5-甲基四氢叶酸量少，容易发生高同型半胱氨酸血症。

研究显示，与CC基因型相比，CT和TT基因型孕妇发生子代患有先天性心脏病的风险分别增加3倍和6倍。因此，MTHFR为TT突变型是子代患先天性心脏病的危险因素。

三、叶酸代谢与高同型半胱氨酸血症

1. 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸是一个含巯基的氨基酸，通过损伤血管内皮、激发凝血机制等途径威胁孕期健康。

同型半胱氨酸再甲基化过程有两个途径：叶酸途径和甜菜碱途径，分别转化27%的同型半胱氨酸为甲硫氨酸。两者可以相互补充，但不能相互替代。叶酸因不含甲基，起到甲基载体的作用，只有在引入甲基生成5-甲基四氢叶酸后才成为甲基供体，向同型半胱氨酸转移甲基生成甲硫氨酸。而甜菜碱又名三甲基甘氨酸，具有三个高效的甲基，第一个甲基在肝脏内脱去转移给同型半胱氨酸生成甲硫氨酸，同时自身生成二甲基甘氨酸。二甲基甘氨酸逐步分解为甲基甘氨酸和甘氨酸，一共脱去两个甲基，并把两个甲基转移给四氢叶酸生成5，10-亚甲基四氢叶酸。

2. 叶酸代谢异常的危害

叶酸代谢异常会导致同型半胱氨酸水平升高，进而引发一系列健康问题。

3. 同型半胱氨酸的致病机制

同型半胱氨酸通过损伤血管内皮、激发凝血机制等途径威胁孕期健康。

4. 同型半胱氨酸与胎盘功能

同型半胱氨酸水平异常会影响胎盘功能，进而影响妊娠结局。

5. 胎盘功能与妊娠期疾病

胎盘功能异常与妊娠期疾病的发生密切相关。

6. 同型半胱氨酸与FGR

同型半胱氨酸水平异常与胎儿生长受限（FGR）有关。

7. 同型半胱氨酸与妊娠期代谢性疾病

同型半胱氨酸水平异常还与妊娠期代谢性疾病的发生有关。

8. 甜菜碱

化学名为三甲基甘氨酸，主要有两大生理功能：一是作为细胞渗透压保护剂，作用超过牛磺酸、尿素和甘油；二是作为身体最重要的甲基供体。

甜菜碱作为甲基供体，第一，在肝肾向同型半胱氨酸提供一个甲基合成甲硫氨酸后，生成二甲基甘氨酸；第二，二甲基甘氨酸连续提供两个甲基给四氢叶酸，生成5，10亚甲基四氢叶酸，在MTHFR酶的作用下生成5-甲基四氢叶酸，参与同型半胱氨酸代谢。

四、治疗方案

1. 补充叶酸

根据2018年更新的妊娠期间叶酸补充指南：

• 孕早期：5-7.5umol/L
• 孕中期：5-7.2umol/L
• 孕晚期：5-8.3umol/L
• 备孕期：<8umol/L

备孕及孕期同型半胱氨酸标准不应参考心脑血管标准，而应独立设立妇产科标准。研究表明，孕早期控制在7.5以内，孕中期控制在7.2以内，孕晚期控制在8以内，备孕控制在8以内。

2. 根据同型半胱氨酸的两条代谢通路

• 转甲基化：需要活性叶酸、维生素B12、甜菜碱参与
• 转硫化：需要维生素B6参与

医维他是含有活性叶酸+维生素B6+B12+甜菜碱的医学维他命，通过双通路降低同型半胱氨酸，快速高效。

常见问题

1. 活性叶酸可以取代叶酸吗？

答案是否定的。活性叶酸只是起到甲基的转运功能，没有叶酸合成核酸和蛋白质的功能。补充活性叶酸只能有效降低同型半胱氨酸，但不能起到叶酸的另一项合成核苷酸和修复DNA的重要功能。

2. 叶酸是否具有和活性叶酸一样的甲基转运效率？

一般来讲，若MTHFR的C677T位点为CC型时，两种的效率基本相同；若为CT或TT型时，活性叶酸的效率远比叶酸高。

3. 叶酸可以代替甜菜碱吗？

答案是否定的。对于同型半胱氨酸的再甲基化过程，两个是两个不同的途径，无法互相替代。尤其是若没有甜菜碱的甲基供体作用，叶酸将失去最为重要的甲基供应，从而无法大量生成5-甲基四氢叶酸，也就无法起到再甲基化的作用。另外，甜菜碱的细胞渗透压功能更是叶酸无法具备的功能。

4. 5-甲基四氢叶酸在中国市场上是否可以买到？

目前，5-甲基四氢叶酸在意大利、欧盟、美国等很多国家取得了营养补充剂的许可，在中国台湾也有生产，在中国还没有取得作为营养素的许可，仅可以添加到固体饮料中。因为固体饮料用量的限制，很难达到起到降同型半胱氨酸的作用。另外，由于5-甲基四氢叶酸的原料价格大概是叶酸的400倍左右，所以在欧美选择用5-甲基四氢叶酸代替叶酸成分作为将同型半胱氨酸的产品的价格就大大的增加了。

5. 叶酸是补得越多越好吗？

答案也是否定的。无论食物中叶酸还是合成叶酸需要在MTHFR基因作用下，转化为5-甲基四氢叶酸才能提供甲基才能发挥作用，中国人MTHFR基因异常率高达78.4%，这类人群不能代谢出足够的活性叶酸。

人体肝脏是可以有效地将叶酸转换为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，但还原合成叶酸的能力有限。中国人另外一个酶：DHFR（二氢叶酸还原酶）活性低，每天仅能代谢260-280ug/d合成叶酸，再加上MTHFR突变，每天仅能代谢出70-150ug活性叶酸。口服生理剂量的合成叶酸，其大部分以未代谢的形式进入门静脉循环。未能代谢的叶酸以未代谢叶酸（UMFA）形式进入血液，降低孕期免疫力，增加癌症风险，增加新生儿过敏性疾病风险。

总结

1. 对于反复妊娠失败的患者，需要检测血清叶酸、叶酸代谢基因和同型半胱氨酸。
2. 高同型半胱氨酸血症的治疗采用3X国际经典的降同方案：3是指甜菜碱、叶酸、维生素B6三种主要营养素；X是指维生素B2、B12、锌等辅助营养素。
3. 要定期检测血清叶酸，决定是否需要补充普通叶酸。
4. 使用膳食补充剂改善同型半胱氨酸异常，既高效又安全。

本文部分内容转载自：高同型半胱氨酸研究干预中心；金毛糖油段子铺。在此表示感谢！