黄慧强教授：中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
黄慧强教授：中国外周T细胞淋巴瘤研究进展与未来发展方向
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是来源于成熟T细胞的一组具有高度异质性的淋巴瘤。其中，结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种与EB病毒（EBV）密切相关的NHL亚型，也是我国最常见的PTCL亚型，约占所有PTCL的30%1-2。近年来，PTCL的诊疗技术迅速发展，涌现出了诸多新型治疗药物及方案，为中国PTCL患者提供了新的治疗选择。2024年7月26日至28日，中国临床肿瘤学会（CSCO）第八届血液肿瘤学术大会在哈尔滨召开，在此次会议上中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗研究中心黄慧强教授进行了“表观免疫策略在淋巴瘤的临床应用探索”的主题分享。由此医脉通特邀黄慧强教授对中国PTCL的治疗现状，新型治疗方案及未来发展方向等内容展开探讨。
尽管近年来治疗方法不断改进，大部分PTCL患者仍会发展为复发/难治性（R/R）PTCL患者。能否请您谈谈中国PTCL患者的诊疗存在哪些未满足的需求？
由于PTCL的生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，亚型种类繁多，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应，这使临床医师的诊断和治疗面临较大困难。而且相对于常见的淋巴瘤类型，PTCL的特异性治疗药物较少，效果有限，且容易产生耐药性。PTCL患者中位起病年龄50~60岁，多发于男性，高危PTCL患者早期出现耐药和复发，预后更差。PTCL患者复发后接受常规化疗的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别仅为5.5个月和3.1个月3-4。此外我国每年PTCL新发病例较少，导致大型临床试验难以开展，限制了新治疗方法和药物的研究与开发。
ENKTL是我国最常见的PTCL亚型，您和您的团队开展了一项使用西达本胺联合PD-1单抗治疗R/R ENKTL的临床研究，近日发表在《STTT》杂志。能否请您介绍一下该研究的背景和目的、研究设计、主要结果，以及您对该研究的评价？
R/R ENKTL的5年OS率不足30%，且PD-1单抗单药治疗的完全缓解（CR）率仅约20%，缓解持续时间（DOR）短，因此有必要探索与免疫治疗结合的新疗法。大量基础研究提示，表观遗传药物在增强抗肿瘤免疫微环境、恢复免疫识别和免疫原性中发挥重要作用。临床前研究也发现PD-1单抗联合西达本胺可增加肿瘤细胞的PD-L1表达。基于此，2017年我们中心启动了PD-1单抗联合西达本胺治疗R/R ENKTL的多中心临床研究，即SCENT研究5。
SCENT研究是一项在国内6个中心开展的单臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究（n=38）。治疗期包括两个阶段，Ⅰb期（n=9）和Ⅱ期扩展阶段（n=29）。本研究以西达本胺的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）和研究者评估的客观缓解率（ORR）为主要终点。研究确定了西达本胺的RP2D为30mg，每周两次。
在疗效方面，37例意向治疗人群中，ORR为59.5%，CR率为48.6%，DOR、PFS和OS分别为25.3个月、23.2个月和32.9个月。在安全性方面，最常见的3级及以上治疗相关不良事件（AEs）是中性粒细胞减少（28.9%）和血小板减少（10.5%），18例（47.4%）患者报告了免疫相关AEs。只有2例（5.3%）患者因治疗相关AEs停药。未出现与研究药物相关的死亡病例。研究结果显示信迪利单抗联合西达本胺方案具有可控的安全性，并首次在R/R ENKTL人群中展现出了较高的CR率和远期生存率。
除上述结果外，本研究在探索性生物标志物评价中，发现持续EBV DNA阳性或持续的循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性与较差的预后相关。研究结果表明血浆EBV-DNA或ctDNA是信迪利单抗联合西达本胺方案疗效的关键预测生物标志物，而且首次证明血浆EBV-DNA和ctDNA联合检测比任一单项检查能够提供更精确的预后预测效果。然而，肿瘤突变负荷较低的患者却有显著更长的生存期，这种矛盾现象可能反映了ENKTL免疫微环境的独特性，需要后续深入研究其机制。
SCENT研究作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在表观免疫学领域内具有里程碑意义的临床研究，不但为R/R ENKTL赋予了具有前景的全新治疗模式，而且为后续相关研究给予了颇具价值的探索导向，进一步补充并丰富了表观免疫联合方案在淋巴瘤方面的有效性及安全性数据。
HDACi在PTCL治疗领域大展身手，HAEMATOLOGICA杂志近日发表了一篇有关HDACi西达本胺治疗日韩R/R PTCL患者的IIb期的临床研究的最终分析结果，能否请您介绍一下该研究的主要结果和结论？
这是一项在日本和韩国进行的IIb期、开放、单臂、针对R/R PTCL患者的研究6。研究共纳入55例中位年龄为71岁且既往至少接受过1次全身化疗的患者（复发和难治比例分别为58%和42%），接受每周两次口服西达本胺40mg治疗。研究的主要终点为独立总体疗效审查委员会（IOERC）评估的ORR，这项研究报告了自初次分析数据截止日期起，再进行三年随访后的最终分析结果。
在疗效方面，中位随访19.1个月，21例患者的中位DOR为25.7个月，中位PFS为5.5个月，4例初步疗效评估获PR患者随后达到CR，4例患者均持久PR且持续治疗均超过18个月，CR率最终分析为20%，整体患者中位OS为33.6个月，亚组分析显示，血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）和外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）患者的中位OS分别为52.7个月和19.6个月，提示西达本胺使R/R PTCL患者的OS得到有临床意义的改善；在安全性方面，与既往报道一致，常见AE为血液学不良事件和胃肠道反应，大多AE可逆并可恢复治疗，未观察到预期外的安全性信号，也无治疗相关死亡。
此外该研究还证明了西达本胺的安全性可支持长期治疗，研究中7例患者治疗≥12个周期，最长为48个周期，≥3级AE大多出现在第1-2个治疗周期，≥3级AE主要为血液学不良事件，大多AE通过适当的剂量调整和对症治疗可耐受。
PTCL领域不断有新药涌现，近日JAK1抑制剂戈利昔替尼经国家药品监督管理局（NMPA）批准用于R/R PTCL。JACKPOT8研究中显示，戈利昔替尼在HDACi西达本胺经治患者的缓解率更高7，结合您对表观遗传药物的深入探索，可否谈谈您的想法？
JACKPOT8研究显示戈利昔替尼在西达本胺经治患者的缓解率更高 (54.5% vs 34.1%)，但目前暂无确切机制的相关证据。HDAC在淋巴瘤发生和发展过程中起着关键作用，HDACi通过表观遗传调控作用产生针对多条信号传导通路基因表达的改变，进而发挥多种生物学效应，包括诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和免疫调节，根据既往研究推断其中机制可能与上述机制相关8-12。1.信号通路的交互作用：HDACi可影响多种信号通路，包括PI3K/AKT、NF-κB和JAK/STAT通路，这些通路的改变可能会增加JAK抑制剂的敏感性。此外，西达本胺下调JAK/STAT的负调节因子细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)，可能增强JAK抑制剂作用。2.细胞周期阻滞和凋亡协同作用：HDACi通过诱导细胞周期调控蛋白p21表达和调节Bcl2家族蛋白，产生诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡作用，这种效应可能与JAK抑制剂产生协同，放大JAK抑制剂的促凋亡效果。3.免疫调节作用：HDACi可以改善淋巴瘤中异常肿瘤微环境的免疫逃逸，从而有利于抗肿瘤免疫效应。
在当前科技飞速发展以及医疗水平不断提升的大背景下，请您谈谈PTCL未来的诊疗趋势？
PTCL未来诊疗趋势可能会涉及以下几个方面。第一是个体化治疗，随着对PTCL分类和疾病生物学的深入了解，我们可以根据患者的病理类型、分子特征和预后因素来制定个体化的治疗方案，选择患者适合的特定的靶向药物或免疫疗法。第二是靶向药物的研究，目前已经有一些靶向PTCL的药物，如HDACi、PI3K抑制剂、JAK抑制剂和EZH1/2抑制剂等。未来的研究将进一步探索新的靶向药物及其联合策略，并进一步研发针对特定分子靶点的治疗策略。第三是免疫疗法，尽管在PTCL中开发免疫疗法存在一些障碍，但是新的策略正在研究中，并有潜力改变治疗格局。例如，CAR-T细胞疗法等免疫疗法正在被评估其在PTCL治疗中的有效性。第四是组合治疗，未来的治疗可能会采用多种治疗方法的组合，以提高疗效。例如，化疗与靶向药物、免疫疗法的联合应用可能会产生协同效应，提高患者的生存率13。
参考文献：
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