港科大团队开发新型视神经损伤模型，揭示中枢神经系统损伤修复新机制
港科大团队开发新型视神经损伤模型，揭示中枢神经系统损伤修复新机制
中枢神经系统（CNS）损伤后的修复一直是医学领域的重大挑战。近日，香港科技大学刘凯团队在Nature Communications发表最新研究成果，开发了一种新型视神经损伤模型（pre-OPN OTI），并揭示了功能性轴突重塑的关键机制。这一突破为理解CNS修复机制提供了重要见解，并为未来开发针对神经退行性疾病或创伤性损伤的精准治疗奠定了基础。
图1：再生轴突穿越损伤区并重新支配目标脑区OPN。
研究背景与挑战
中枢神经系统（CNS）是哺乳动物感知与控制的核心，但成年CNS损伤（如脊髓或视神经损伤）后自我修复能力极低，常导致持久的功能缺陷。这种修复困难源于损伤后神经轴突无法再生并重建与目标神经元的功能性连接。长期以来，研究者通过调控细胞信号通路或引入神经营养因子，开发了多种增强轴突再生能力的方法【1】。然而，损伤后功能性连接的重建机制仍不明确。再生轴突如何识别靶点？是否需要特定神经元参与？解答这些问题对揭示CNS修复机制及开发治疗策略至关重要。
当前研究的瓶颈在于缺乏操作简便、可定量评估功能恢复的动物模型。传统视神经挤压模型因损伤位点远离靶核团、需跨越视交叉等复杂解剖结构及视网膜神经节细胞（RGCs）凋亡快而受限；替代模型（如视交叉前损伤、视上丘前损伤）虽缩短再生距离，但操作复杂且评估不直观【2, 3】。因此，急需开发操作简便、损伤可控且能定量评估功能恢复的新型CNS损伤模型。
创新模型与突破性发现
为克服这些挑战并深入研究功能性轴突重塑机制，香港科技大学刘凯课题组开发了颅内橄榄顶盖前核（OPN）前视神经束损伤模型（pre-OPN OTI）。该模型通过显微手术技术在小鼠外侧膝状体（LGN）与OPN及视上丘（SC）之间的视束区域施加机械压力，精准损伤RGCs轴突。与以往模型相比，pre-OPN OTI无需移除皮层组织，手术时间短且对周围脑组织干扰小，显著降低了技术门槛。其优势还包括：利用RGCs至OPN的已知投射路径，损伤位点距离靶点较近从而缩短再生距离，便于研究轴突的靶向识别与突触重建；通过瞳孔光反射（PLR）完全丧失验证损伤完整性（PLR由内在光敏视网膜神经节细胞ipRGCs介导，依赖OPN环路）；以PLR恢复程度（瞳孔收缩定量测量）作为功能恢复的直接指标，实现直观评估；损伤后RGCs存活率高，支持长期观察。这些特点使pre-OPN OTI成为研究CNS损伤后轴突重塑的理想平台。
基于此模型，研究团队揭示了成体哺乳动物CNS损伤后功能性轴突重塑的关键机制。研究表明，通过敲除RGCs中的Pten/Socs3基因并表达CNTF，可显著促进损伤轴突再生至目标脑区OPN（图1），并形成功能性突触。多重实验证据支持这一结论：超分辨率显微镜显示再生轴突突触前标记物Bassoon与突触后标记物Homer1共定位；透射电子显微镜观察到再生轴突与OPN神经元建立完整的突触结构；跨突触示踪（PRV-GFP和RV-ENVA-ΔG-dsRed）及在体电生理记录证实突触传递功能恢复；PLR部分恢复进一步表明功能连接重建。值得注意的是，研究首次明确ipRGCs是功能恢复的核心，其再生轴突可精准重连至原始靶点，部分恢复瞳孔对光反射功能。
为进一步提升再生效率和功能恢复，团队提出“轴突再生+突触功能增强”双重干预策略，并引入了多靶点干预手段。联合敲低脂代谢基因Lipin1、敲除Pten/Socs3及表达CNTF可使轴突再生显著加快，并使PLR恢复时间从6个月缩短至3个月，为加速神经修复提供了新策略。此外，针对损伤已经发生的场景，研究者在损伤后6周实施干预治疗仍可实现功-能恢复，表明该策略对长期神经损伤依然有效。为了进一步增强突触功能，研究者尝试了两种优化手段：一是过表达黑视蛋白（melanopsin）以提升RGCs的光敏性，二是增强突触前钙离子通道活性。这两个措施显著改善了再生神经的信号传递效率，使功能恢复效果进一步提升。
结论与展望
综上所述，pre-OPN OTI模型以其操作简便、损伤可控和定量评估能力强的特点，为CNS损伤后功能性轴突重塑研究开辟了新路径。该模型不仅验证了轴突再生和突触重建的可行性，阐明了ipRGCs等特定神经元类型及突触功能在功能恢复中的核心作用。还通过“轴突再生+突触功能增强”的双重干预策略展示了加速再生和优化突触功能对神经系统功能恢复的潜力。这一研究为理解CNS修复机制提供了重要见解，并为未来开发针对神经退行性疾病或创伤性损伤的精准治疗奠定了基础。
这项研究由香港科技大学刘凯课题组、王怡雯课题组，香港中文大学姜里文课题组、段丽婷课题组，香港城市大学容永豪课题组，及中国科学技术大学马玉乾合作完成。香港科技大学博士生张欣、研究助理教授杨超和博士生张承乐为本论文的共同第一作者。香港科技大学刘凯教授为本论文的通讯作者。