hLife | 抗击超级细菌：吩嗪类化合物的抗菌新策略
hLife | 抗击超级细菌：吩嗪类化合物的抗菌新策略
随着抗生素抗性日益增加，传统抗生素治疗的有效性逐渐下降，尤其是对能够形成生物膜的细菌。这些细菌不仅对抗生素具有抗性，而且对宿主的免疫反应也具有耐受性。因此，在抗生素滥用和细菌耐药性日益严重的今天，寻找新的抗菌策略已成为全球性的挑战。
葡萄牙波尔图大学的Manuel Simões研究团队在hLife发表题为"Phenazines: Natural products for microbial growth control"的综述论文。作者系统性地阐述了吩嗪类抗生素（Phenazine-inspired antibiotics）的发现、合成途径及其清除细菌的作用机制，并展望了吩嗪类抗生素针对多重耐药浮游菌和生物被膜菌感染的应用前景。
图1 论文标题及作者信息
Phenazines是一类含氮杂环化合物，由多种细菌产生，对细菌的生长、生存和生物被膜形成和调控至关重要。其中，最著名的成员之一是绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）产生的绿脓菌素（Pyocyanin, PYO）。
Phenazines的核心结构包含一个吡嗪环和两个苯环，化学分子式为C12H8N2。这类化合物的苯环上可以带有多种官能团，如羟基、羧基、酰胺基等，官能团的不同组合和种类可以影响这类分子的生物性能，包括它们的抗菌活性、溶解度和氧化还原电位等。例如，吩嗪-1-羧酸 （phenazine-1-carboxylic acid, PCA)）或吩嗪-1,6-二羧酸 （phenazine-1,6-dicarboxylic acid, PDC）的结构"核心"可以在含氮的富电子芳香环和羧酸中进行修饰，从而产生不同的衍生物（图2和图3）。
图2 吩嗪类化合物的化学结构
图3 吩嗪-1-羧酸 (PCA) 和/或吩嗪-1,6-二羧酸(PDC) 的吩嗪类衍生物的生物合成
Phenazines主要通过莽草酸途径合成，涉及一系列复杂的酶促反应和基因调控。Phenazines生物合成过程中涉及的基因通常组成一个基因簇，称为phz操纵子（phz operon），主要包括phzA/B，phzD，phzE，phzF，phzG，phzH，phzM，phzS，phzO等，它们编码了Phenazines生物合成所需的酶。这些化合物的合成受到严格的基因调控，确保其在细菌生命活动中的适当表达和分泌（图4）。
图4 吩嗪类化合物的生物合成
生物膜是细菌在不利环境下形成的一种保护性结构，是细菌粘附和生长形成的复杂群落，能够极大地增强细菌的耐药性和生存能力，已经成为医院感染的主要原因之一。Phenazines能够通过影响细菌的群体感应（Quorum sensing, QS）系统和铁吸收机制来抑制生物膜的形成和成熟。此外，Phenazines还能作为电子载体参与铁的获取，从而影响生物膜的形成。研究表明，Phenazines衍生物在瓦解生物膜的过程中展现出非凡的能力，特别是绿脓菌素（PYO）的加入更为显著地促进了胞外DNA（extracellular DNA, eDNA）的释放（图5）。
图5 吩嗪类化合物与生物被膜形成机制
Phenazines的合成方法多样，其中最经典的是Wohl-Aue反应，即芳香硝基化合物与苯胺的缩合反应。这一反应为吩嗪类化合物的结构修饰和性能优化提供广阔的空间。近年来，科学家们通过化学合成和生物合成相结合的方法，成功获得了多种具有优异抗菌活性的Phenazines衍生物。这些化合物在抑制细菌（例如，革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌等；革兰氏阴性菌：大肠杆菌、脱氮副球菌等）生长和生物膜形成方面显示出比天然Phenazines更强的活性（图6）。
图6 基于吩嗪的化合物的化学结构
总之，随着研究的深入，Phenazines衍生物在抗菌领域的应用前景愈发广阔。未来，科学家们将继续探索其更多的生物活性和应用潜力，特别是在针对慢性细菌感染和耐药菌的治疗方面。同时，也将通过结构修饰和性能优化，开发出更加安全、高效的Phenazines类抗菌药物，将为人类健康事业贡献重要力量。