首个全面神经元-胶质细胞-血管系统分子模型揭示大脑衰老机制
首个全面神经元-胶质细胞-血管系统分子模型揭示大脑衰老机制
与年龄相关的神经退行性疾病，包括痴呆症，是全球范围内的一个重大健康问题。近日，洛桑联邦理工学院Henry Markram在Frontiers in Science杂志发表文章。介绍了首个全面的、基于数据驱动的神经元-胶质细胞-血管系统分子模型，以探究衰老大脑、能量代谢、血流和神经元活动之间的复杂关系。该模型包含16800条相互作用通路，涵盖了对于神经元电活动至关重要的所有关键酶、转运蛋白、代谢物和循环因子。
在衰老的大脑中，代谢物浓度发生了明显变化，并且对神经元和星形胶质细胞以及亚细胞区室中的三磷酸腺苷（ATP）供应产生了不同的影响。还确定钠钾三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）活性降低是导致神经元动作电位受损的主要原因。该模型预测，在衰老的大脑中代谢通路更为紧密地聚集在一起，这表明大脑失去了稳健性和适应性。此外，衰老的代谢系统灵活性降低，削弱了其有效应对刺激并从损伤中恢复的能力。通过转录因子分析，雌激素相关受体α（ESRRA）成为与这些衰老相关变化相关的核心靶点。
在该模型中，模拟的老化大脑表型展示了一种与年轻大脑不同的静息状态代谢物浓度谱。年轻大脑和老化大脑对刺激的代谢物浓度变化也有所不同，但代谢物对不同强度刺激的响应变化各有差异。对两种年龄之间的相对浓度轨迹差异进行了统一流形逼近与投影（UMAP）降维分析，并观察到通路之间存在许多相互依赖关系。磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸循环（TCA）倾向于形成与通路相关的簇。此外，代谢物浓度时间序列的成对Kendall相关性也受到老化的影响：某些代谢物对的响应更加相关，而其他代谢物对的响应没有变化或者降低。这种效应可能是由广泛报道的老化过程中代谢失调引起的。反应和转运通量也受到影响。因此，老化对静息状态下及对刺激响应的代谢物浓度影响是代谢物特异性的，且很大程度上不相关，表明老化过程中代谢网络的碎片化。
图1 模型概述
脑神经能量学中的核心供能机制之一是星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）。该理论描述了神经元激活如何驱动星形胶质细胞的糖酵解，并将乳酸释放到细胞外空间，供神经元摄取和利用。研究发现，在老化代谢系统中，神经元乳酸摄取减少，而星形胶质细胞乳酸释放略有增加，这可能与单羧酸转运蛋白（MCTs）表达降低和线粒体低代谢有关。通过模拟不同血糖水平下的乳酸运输方向性，作者发现年轻系统在静息和神经元激活状态下均表现出预期的ANLS模式，而在老化系统中，乳酸穿梭方向性在中等血糖水平下与年轻系统一致，但在低或高血糖条件下出现异常（如双向乳酸运输）。这种失调可能与NAD+/NADH和ATP/ADP比率的变化有关，但仍需实验验证。此外，当老化相关的动脉乳酸变化独立于血糖时，乳酸运输方向取决于乳酸与血糖的比例。在老化模型中，乳酸供应的变化可能是导致脑能量紊乱的潜在机制之一。乳酸作为替代燃料，其水平受乳酸脱氢酶（LDH）活性及其他代谢反应影响，而高血糖会进一步改变这些代谢物浓度和相关酶活性。由于酶动力学和代谢物浓度具有细胞类型特异性，神经元和星形胶质细胞对高血糖的响应存在差异。
图2 老化模型输入与结果概述
尽管能量不足是大脑衰老的一个重要假设，但尚不清楚是供给受限还是需求减少，也不清楚星形胶质细胞和神经元是否受到相同影响。腺苷酸能量荷（AEC）在年轻状态下高于老化状态，但这并未区分供给与需求。通过模拟发现，年轻大脑模型每秒每个神经胶质血管单元（NGV）消耗约20亿个ATP分子，而老化大脑模型消耗约18亿个。老化状态下，神经元和星形胶质细胞的胞质及神经元线粒体中ATP生成减少，但由于Na+/K+-ATP酶水平降低，ATP消耗也减少，因此ATP供给未必是限制因素。然而，长期较低的ATP供给可能导致Na+/K+-ATP酶表达下降，从而削弱动作电位生成能力。此外，衰老对神经元和星形胶质细胞的影响不同：星形胶质细胞的Na+/K+-ATP酶通常消耗约为神经元的三分之二，其ATP供给仅在胞质中减少，线粒体不受影响，且Na+/K+-ATP酶催化亚基表达不变。相比之下，神经元中的Na+/K+-ATP酶消耗随衰老减少，而星形胶质细胞略有增加，导致两者消耗比例从年轻大脑的0.69上升到老化大脑的0.72。模型还显示，星形胶质细胞和神经元的Na+/K+泵ATP使用量相当，线粒体ATP生成占比在神经元中为84%，高于星形胶质细胞的70%。RNA测序数据分析进一步揭示，琥珀酸脱氢酶（SDH）在神经元和星形胶质细胞中的衰老影响不同。作为连接三羧酸循环（TCA）和电子传递链的关键酶，SDH在老化神经元中比星形胶质细胞下降更多，且前后的TCA酶（如琥珀酰辅酶A连接酶和延胡索酸酶）在两类细胞中呈现相反变化，表明衰老对两者的代谢调控存在差异。
图3 年轻和老化大脑中神经元与星形胶质细胞代谢活动的模拟结果
具有最高代谢适应性差异的交互通路是修复老化代谢系统的潜在目标，优先目标是那些能改善最多通路适应性的靶点。理想的修复药物应像转录因子（TF）一样，调控多种酶和转运蛋白以调节更多代谢通路。为此，作者应用了ChEA3优化算法，筛选出与最大数量交互通路代谢适应性改善最相关的基因集重叠最大的TF，并确定了十个高优先级潜在靶点。得分最高的TF是雌激素相关受体α（ESRRA），它调控线粒体功能、生物发生、周转及脂质分解代谢等多个代谢相关基因，并通过Sirt1信号与自噬和NF-κB介导的炎症反应相关联。ESRRA在衰老中表达下调，表明其为多个衰老相关通路的调控枢纽。通过STRING数据库，进一步发现与ESRRA最显著相关的蛋白质包括HIF1A、Sirt1、HDAC8等，这些蛋白质被广泛报道与衰老和神经退行性疾病相关。作者的分子模型识别的修复靶点与健康衰老治疗的实验数据高度一致。
图4 通过ChEA3分析获得的转录因子富集结果
总之，这一基于数据驱动的全面分子水平NGV系统模型提供了一种新颖的研究工具，可将神经元电活动与脑能量代谢和血流相结合。该模型经过多重验证表明其能够指导关于脑衰老及疾病的实验，包括与疾病相关的基因变异、酶缺乏以及不同干预策略的效果研究。能量代谢相关的转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据也可以应用于该模型，以研究其对代谢动力学和神经元放电的影响。此外，该模型可以模拟多种对神经元的刺激，为研究脑活动的能量限制提供指导。
原文链接：
https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2025.1441297/full
本文原文来自Frontiers in Science