安柏尼（富马酸安奈克替尼胶囊）说明书

安柏尼（富马酸安奈克替尼胶囊）说明书

引用

丁香园

1.

https://drugs.dxy.cn/pc/drug/PhRhHmtaxrtuQFP68CuREA==?ky=ros

富马酸安奈克替尼胶囊（商品名：安柏尼）是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物。本文详细介绍了该药物的成分、规格、适应症、用法用量、禁忌、注意事项、药理作用、药代动力学、临床试验、毒理研究以及生产厂家等信息。

成份

本品活性成份为富马酸安奈克替尼。
化学名称：(R)-N-[3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1 H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]乙酰胺富马酸盐
化学结构式：
分子式：C23H24Cl₂FN5O2・C4H4O4
分子量：608.45
辅料：微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素空心胶囊。

规格

按 C23H24Cl₂FN5O2计 0.1 g；0.125 g

适应症

非小细胞肺癌（NSC...登录

用法用量

患者选择本品必须在有...登录

禁忌

1. 对富马酸安奈克替尼或制剂中任何成份过敏者禁用。
2. 妊娠、哺乳期妇女禁用本品。
3. 重度肝肾功能不全患者禁用。

注意事项

本品必须在有抗肿瘤药...登录

药理作用

作用机制
参见【药理毒理】相关内容。

药效学
本品选择性地抑制 ROS1、ALK、C-Met 阳性肿瘤细胞的体外增殖。根据流式细胞仪检测结果，本品可诱导细胞周期阻滞在 G1 期（药物作用至少 24 h），并诱导其凋亡。根据 Western blot 法，本品能够抑制 ALK 信号通路，抑制 ROS1、 ALK 及其下游 AKT 和 ERK1/2 的磷酸化水平。

本品尚未开展对 QT 间期延长风险的临床研究。

遗传药理学
尚无本品的相关数据。

药理作用
安奈克替尼是一种前体药物，在体内可迅速水解成克唑替尼发挥药效作用。

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括 ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos；）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对 ALK、 ROS1 和 c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达棘皮动物微管相关类蛋白 4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK 融合蛋白或 c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

药代动力学

吸收
晚期 ROS1 阳性的 NSCLC 患者单次口服 300 mg 的安奈克替尼后，血浆中安奈克替尼中位达峰时间 Tmax为 0.98 h，峰浓度 Cmax为 56.4 μg/L，AUC0-24 h为 86.4 μg/Lh。克唑替尼的中位 Tmax为 3.98 h；Cmax为 118.99 μg/L，AUC0-24 h为 798.3 μg/Lh。300 mg 每天两次连续给药 28 天后，安奈克替尼的 AUC0-tau为 79.4 μg/Lh、Cmax，ss为 52.35 μg/L、Cmin，ss为 0.25 μg/L，克唑替尼的 AUC0-tau为 4097.8 μg/Lh、Cmax，ss为 441.27 μg/L、Cmin，ss为 311.00 μg/L，克唑替尼在体内有一定程度的蓄积。

食物的影响
健康受试者接受高脂膳食可使安奈克替尼的 AUC0-144 h降低约 60%，Cmax降低约 81%，克唑替尼的 AUC0-144 h降低约 33%，Cmax降低约 27%。

分布
安奈克替尼空腹单次给药后，几何平均表观分布容积（Vd/F）为 4194L，克唑替尼的几何平均 Vd/F 为 5658L。人血浆蛋白结合率为 96.4%，无浓度依赖性。

清除
单次给予安奈克替尼 100 mg 和 200 mg 后，在晚期实体瘤患者体内平均血浆消除半衰期为 1.63-4.12 h；克唑替尼的血浆消除半衰期为 61.26-70.30 h。安奈克替尼 300 mg 每日两次给药后，克唑替尼在稳态时平均表观清除率（CL/F）（88L/h），低于单剂量 300 mg 口服给药后的（123L/h）。

代谢
安奈克替尼体内消除较快，在血浆中主要以克唑替尼的形式存在。在人重组 CES1b、CES1c、CES2 和 AADAC 酶孵化后，剩余率分别为 86.5%、66.6%、7.64% 和 94.4%，提示安奈克替尼可在肝和肠中发生水解代谢，主要由 CES2 催化，CES1 也参与其催化。

排泄
安奈克替尼在人体内主要转化为克唑替尼，据文献报道健康受试者在单剂量口服 250 mg 放射性标记克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别回收到给药剂量的 63% （53% 为克唑替尼原型）和 22%（2.3% 为克唑替尼原型）。

临床试验

ROS1 阳性非小细胞肺癌一关键研究 TQ-B3101-II-01
TQ-B3101-II-01 是一项多中心、开放、单臂的 II 期临床研究，入组患者为 ROS1 阳性且 EGFR 阴性，经组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性 NSCLC，既往接受过不超过 2 个化疗方案，且未接受过 ROS1 抑制剂治疗。

截止 2022 年 6 月 20 日，共 111 例经 NMPA 批准的 ROS1RT-PCR 试剂盒检测为 ROS1 融合阳性，口服剂量为 300 mg，每日两次，持续治疗直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或主动撤回知情同意书。主要疗效指标为经独立评审委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估的客观缓解率（ORR），其他疗效结果指标包括研究者评估的 ORR、经确认的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和颅内缓解率（CNS-ORR）、颅内缓解持续时间（CNS-DOR）、颅内疾病进展时间（CNS-TTP）。

基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄 52 岁（范围 28-76 岁）， ≥ 65 岁患者占比 15.32%；其中男性 38.74%；均为亚裔人种；72.07% 的受试者从不吸烟，
2.70% 正在吸烟，25.23% 已戒烟；28.83% 的患者 ECOG 评分为 0 分，71.17% 为 1 分；99.10% 的受试者为腺癌，0.90% 为其他病理类型；29.73% 的患者伴有脑转移，56.76% 的受试者为初治患者，43.24% 受试者既往接受过化疗。

表 5 汇总了 TQ-B3101-II-01 研究中纳入意向性分析集由独立评审委员会（IRC）评估的有效性数据。

注：CR = 完全缓解；PR = 部分缓解；NE = 无法评估；CI = 置信区间。

颅内缓解
针对存在脑转移的受试者，IRC 采用 RANO-BM 标准进行评估，11 例基线存在脑转移靶病灶，其中仅 2 例接受过颅内放疗，距离开始本研究治疗均已超过 1 年。IRC 评估的颅内客观缓解率（CNS-ORR）、中位颅内缓解持续时间（CNS-mDOR）和中位颅内疾病进展时间（CNS-mTTP）分别为 72.73%（95CI：39.03，93.98）、9.36 个月（95CI：7.39，26.12）和 17.25 个月（95CI：8.25，NE）。

毒理研究

遗传毒性
安奈克替尼 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠外周血微核试验结果均为阴性。

克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。

生殖毒性
安奈克替尼尚未进行生殖毒性试验，生殖毒性信息主要参考克唑替尼。

克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药 28 天，给药剂量为>50 mg/kg/天时（按 AUC 计算，大于推荐人临床用药剂量的 1.7 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药 3 天，500 mg/kg/天时（按体表面积计算，约为推荐人临床用药剂量 10 倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

妊娠大鼠和兔于器官发生期给予克唑替尼，大鼠在 ≥ 50 mg/kg/天剂量时（按 AUC 计算，约为推荐人临床用药剂量的 0.6 倍），出现着床后流产增加。大鼠在剂量达 200 mg/kg/天（按 AUC 计算，约为推荐人临床用药剂量的 2.7 倍）或兔剂量达 60 mg/kg/天（按 AUC 计算，约为推荐人临床用药剂量的 1.6 倍）时，可见胚胎体重降低，但未出现致畸作用。

致癌性
安奈克替尼尚未进行的致癌性试验，克唑替尼尚未进行致癌性试验。

上市许可持有人

正大天晴药业集团股份有限公司

生产企业

正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司