纽约大学等机构开发TM-Vec模型：快速蛋白质同源检测与比对新突破

纽约大学等机构开发TM-Vec模型：快速蛋白质同源检测与比对新突破

在蛋白质结构预测和比对领域，纽约大学等机构的研究团队开发了一种名为TM-Vec的新模型。该模型通过深度学习技术，能够快速检测和比对蛋白质序列的同源性，为生物信息学研究提供了新的工具。本文将详细介绍TM-Vec的工作原理、性能评估及其在蛋白质结构搜索中的应用。

图1：TM-Vec概述

TM-Vec的工作流程

TM-Vec的工作流程主要分为两个阶段：搜索和比对。

1. 搜索阶段：对于需要搜索的蛋白质序列，TM-Vec快速检索那些被预测为与查询序列有相似结构（TM-scores）的蛋白质。
2. 比对阶段：TM-Vec-align产生具有最高预测结构相似性的蛋白质的比对。

模型训练与数据库构建

TM-Vec的训练过程如下：

1. 输入一对蛋白质序列，使用预训练的深度蛋白质语言模型提取每个残基的嵌入。
2. 应用孪生神经网络对每个序列的嵌入进行处理，生成向量表征。
3. 计算向量表征的余弦相似度，作为这对序列的TM-score（结构相似度）的预测。

为了实现快速检索，研究团队建立了TM-Vec数据库：

1. 从SwissProt数据库中提取蛋白质序列。
2. 使用TM-Vec模型对每个序列进行编码，生成向量表征。
3. 建立一个基于向量表征的索引数据库。

性能评估

研究团队对TM-Vec模型进行了全面的性能评估，主要集中在结构相似性预测和比对能力上。

结构相似性预测

研究团队建立了两个TM-Vec模型，并在SwissProt和CATHS40的蛋白质序列对上进行了基准测试。

1. SwissProt TM-score预测误差：针对不同序列同一性的对，评估预测误差。测试集包含超过100万个配对，序列相似性范围从[0, 0.1]到（0.9, 1]。

2. 预测误差对比：将TM-Vec的预测误差与TM-align的TM-score进行比较，测试基准包括pair、domain和fold三个层次。

3. T-SNE可视化：在CATH分类层（类、拓扑、结构、同源）中，对代表性最强的5个类别的蛋白质嵌入进行可视化。结果显示，TM-Vec嵌入比ProtTrans生成的默认蛋白质序列嵌入更好地分离结构类别。

4. CATH标签预测能力：与ProtTrans和5种基于结构的方法（cliques、GRAFENE、ORCA、DeepFRI和GCN）进行比较，评估TM-Vec预测CATH标签的能力。

蛋白质注释和比对

在Malidup基准中，研究团队对蛋白质进行了注释和比对测试。

1. 序列和结构比对方法比较：将TM-Vec与Needleman-Wunsch（序列比对方法）以及Fast、Dali、TM-align（结构比对方法）进行比较。结果显示，TM-Vec的表现与结构比对方法相当，且优于Needleman-Wunsch。

2. 具体案例分析：以两个重复的Annexin结构域为例，展示了TM-Vec-align的准确对齐能力（TM-score=0.75），而Needleman-Wunsch的对齐效果较差（TM-score=0.33）。

创新点与应用前景

1. 缩小序列-结构差距：TM-Vec能够从序列信息中进行结构比对，并在大规模蛋白质序列数据库中进行远程同源搜索。
2. CATH层次区分能力：与基于序列和基于结构的方法相比，TM-Vec能够竞争性地区分CATH层次的层级。
3. 性能优势：TM-Vec能够预测接近现有结构相似性方法的结构相似性，同时具有比BLAST更高的准确度和更低的运行时间。
4. 生物注释新机遇：鉴于BLAST等工具在生物医学领域的广泛应用，TM-Vec有望为生物注释提供新的机会。其高结构精度和快速查询能力，可以弥补数十亿观察到的蛋白质的序列-结构-功能差距。

总结

TM-Vec模型的开发为蛋白质结构预测和比对领域带来了新的突破。通过深度学习技术，该模型不仅提高了预测的准确性和效率，还为生物信息学研究提供了新的工具和思路。随着模型的不断迭代和优化，TM-Vec有望在未来的生物医学研究中发挥重要作用。