新型纳米激动剂HABH实现乳腺癌高效光动力治疗+免疫治疗
新型纳米激动剂HABH实现乳腺癌高效光动力治疗+免疫治疗
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康。近年来，光动力治疗（PDT）和免疫治疗在乳腺癌治疗中展现出巨大潜力。近期，一项发表在《Advanced materials》上的研究开发了一种新型纳米激动剂HABH，通过线粒体靶向的I型光动力治疗，实现了无激动剂的cGAS-STING通路激活，为乳腺癌治疗带来了新的希望。
HABH的制备与作用机制
HABH是一种线粒体靶向的纳米激动剂，其制备过程如下：首先将金纳米颗粒（AuNPs）负载到中空介孔二氧化硅纳米颗粒（HMSN）上，形成HMSN/AuNPs；然后将硼二吡咯亚甲基衍生的光敏剂（BDP）装载到其孔道中，形成HAB；最后在表面包裹透明质酸（HA），形成HABH。
I型光动力治疗（PDT）
HABH通过HA靶向CD44过表达的肿瘤细胞，进入细胞后释放BDP。在光照下，BDP进行I型PDT，产生大量•OH，诱导线粒体应激和损伤，导致线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，激活cGAS-STING通路。
cGAS-STING通路的作用原理
cGAS-STING通路是细胞内重要的先天免疫信号通路，负责识别细胞质中的异常DNA。当cGAS检测到双链DNA时，催化生成cGAMP。cGAMP结合并激活STING，触发TBK1磷酸化IRF3和NF-κB通路激活，进而诱导I型干扰素（如IFN-β）和促炎性细胞因子的表达，增强先天免疫反应，促进抗免疫应答。
级联催化反应
AuNPs具有双重纳米酶活性（葡萄糖氧化酶样和过氧化物酶样），进入细胞后，可以将葡萄糖氧化为过氧化氢（H2O2），还可以将生成的H2O2进一步氧化为高毒性的羟基自由基（•OH），在低氧条件下加剧细胞内氧化应激。
免疫原性细胞死亡（ICD）
这是一种特殊的细胞死亡方式，在肿瘤细胞死亡的同时会释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活免疫系统并解除肿瘤微环境的免疫抑制。
研究结论
HABH在低氧条件下高效生成大量活性氧（ROS），加剧肿瘤细胞的氧化损伤；并在无激动剂的情况下通过诱导线粒体损伤释放mtDNA激活cGAS-STING通路。经原位乳腺癌小鼠模型验证，HABH不仅能够抑制原发肿瘤的生长，还能够有效防止肿瘤的转移，为乳腺癌PDT和免疫治疗提供了新的思路。
背景补充
免疫疗法已成为癌症治疗的重要方向。现有的cGAS-STING激动剂（暂无此类药物获批上市）在激活免疫反应的同时，常伴随过度免疫和系统性毒性，限制了其临床应用。PDT作为一种非侵入性治疗手段，通过光敏剂在光照下产生ROS来杀伤肿瘤细胞，但其疗效受限于肿瘤微环境中的缺氧条件。为此，本研究开发了一种线粒体靶向的纳米激动剂（HABH），通过光控线粒体应激和级联催化反应，实现了低氧环境下无激动剂的cGAS-STING通路激活。
参考文献：
Xu Y, An D, Zhang T, et al. Mitochondrion-Targeted Type I Photodynamic Therapy for Agonist Independent cGAS-STING Activation. Adv Mater. Published online February 23, 2025. doi:10.1002/adma.202418894