“神药”羟氯喹的前世今生
“神药”羟氯喹的前世今生
羟氯喹是一种具有70年历史的药物，最初被用于治疗疟疾，如今已被广泛应用于自身免疫病、肿瘤和微生物感染的治疗。本文将为您详细介绍羟氯喹的前世今生，以及其在临床应用中的最新进展。
我的前世
大家好，我叫羟氯喹，大家可能对我比较陌生，但大家可能听说过我的爷爷：奎宁，没错就是金鸡纳霜的提取物，用来治疗疟疾。据说1630年，秘鲁总督的夫人Chinchon突然感染了疟疾，当地人用一种神器的树皮粉末治愈了她。1742年瑞典科学家林奈根据这个故事将此树命名为金鸡纳树。19世纪初，法国两位著名药学家佩尔蒂埃和卡旺图从金鸡纳树皮中提取出了一种生物碱，至此人类有了对抗疟疾的特效药奎宁。
林奈手绘版金鸡纳花
随着药物化学的发展，人们开始探究天然药物的化学分子式。1854年法国化学家Strecker确定了奎宁的分子式，1907年德国化学家Rabe解析了奎宁的平面结构。在此基础上，科学家们开始尝试着利用已知的分子式人工合成这种生物碱，1934年德国科学家化学合成了氯喹。但人们在研发和改良某一种药物时除了要考虑到疗效，还要顾及有没有毒副作用的产生。随后的临床研究使用氯喹治疗疟疾时会出现明显的毒副作用。1944年科学家们在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹。它跟氯喹的区别在于氯喹中加了一个羟基，治疗作用相近但毒副作用较其他抗疟药显著减少，至此羟氯喹被广泛的用于治疗疟疾。
从左至右依次为奎宁，氯喹和羟氯喹的分子式，可以看见三者都有框线里的结构氮杂环，这是氯喹类药物的主要化学结构。
为什么羟氯喹可以被用来治疗疟疾呢？主要原因是羟氯喹能插入到疟原虫DNA中与之形成复合物，从而阻止DNA的复制与转录，抑制红细胞内疟原虫的繁殖。此外，羟氯喹呈弱碱性，进入疟原虫感染的红细胞后可以使疟原虫体内的PH值上升。而疟原虫的蛋白酶对pH值很敏感，pH值上升后蛋白酶活性迅速下降使得疟原虫不能利用红细胞的血红蛋白来合成自身所需的营养物质而死亡。另外，羟氯喹可以抑制红细胞血红蛋白聚合酶的合成使得疟原虫细胞内的血红蛋白堆积，造成虫膜崩解而杀灭疟原虫。
(图片来源：Pubmed)
图片展示了疟原虫在人体内的生活史，羟氯喹主要作用的时段为右下方的红细胞内期，可以抑制疟原虫在红细胞的繁殖
我的今生
1894年英国医生Payne首先发现奎宁可以用来治疗系统性红斑狼疮（SLE），随着氯喹和羟氯喹的诞生，氨基喹啉类药物被广泛地用来治疗自身免疫病，如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等。
（图片来源：网络）
系统性红斑狼疮的典型表现，面颊部的对称分布似蝴蝶翅膀的“蝶形红斑”。
羟氯喹可以通过多个途径治疗系统性红斑狼疮，作用机制相对比较复杂，但可以概括为减少炎症反应，调节免疫功能。羟氯喹呈弱碱性，在进入细胞的溶酶体后可以升高溶酶体的pH值，将pH值由2.6升高至4.6从而抑制溶酶体损伤自身细胞的功能；羟氯喹可以抑制磷脂酶的活性，从而减少前列腺素的合成进而抑制免疫紊乱的炎症反应；羟氯喹还可以吸收紫外线并阻断紫外线引起的皮肤过敏反应；羟氯喹还可以与细胞的DNA结合而减少DNA的降解。此外，虽然羟氯喹有免疫调节的功能，可以抑制异常的免疫应答但不会干扰机体正常的免疫防御功能，这一点是治疗SLE的常规药物糖皮质激素等免疫抑制剂所不具有的优势。
（图片来源：Pubmed）
如图所示，羟氯喹可以在多条通路上调节免疫应答，抑制免疫功能的紊乱。
除了治疗系统性红斑狼疮外，羟氯喹还被用来治疗类风湿性关节炎和IgA肾病等自身免疫病。
我的未来
正如我的“神药”兄弟---能预防结肠癌的阿司匹林和能延缓衰老的二甲双胍一样，随着医学研究的不断深入，人们不断地解锁了我许多新的功能。下面，我们简单介绍一下，羟氯喹今后可能被写入治疗指南的其他的临床用途。
1.治疗糖尿病：糖尿病的发病原因大多是胰岛B细胞分泌胰岛素的功能不足或组织细胞对胰岛素不敏感。实验证明羟氯喹可以减低胰岛素代谢酶的活性来提高机体胰岛素的浓度，后者是机体分解胰岛素的主要生物酶。2002年的一项临床研究证实羟氯喹可以减低血糖水平和糖化血红蛋白水平，而且血糖的下降浓度和羟氯喹的药物浓度呈正相关。
2.抗肿瘤：研究表明羟氯喹联合传统化疗药物可以有效地提高乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等肿瘤的治愈率。目前的生物学研究证明，羟氯喹可以抑制肿瘤细胞的自噬作用而增强肿瘤对化放疗的敏感性。
（图片来源：网络）
自噬是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程。正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态；然而癌细胞却可以通过自噬作用为自身的生长提供丰富的营养。
3.抗感染：羟氯喹除治疗疟疾外，还可以治疗其他细菌或病毒引起的感染。羟氯喹进入细胞可以升高胞内的pH值进而抑制病毒繁殖所需要的生物酶的活性，来抑制病毒的繁殖。此外，近些年研究证明羟氯喹对艾滋病（HIV）也有一定的疗效，羟氯喹可以抑制HIV的病毒包膜糖蛋白来抑制病毒在T细胞内的增殖，与传统抗HIV病毒药物联合应用可显著降低病毒的复制水平，增加CD4+细胞的数量。
我不是没毒的
“是药三分毒。”尽管羟氯喹可以治疗很多疾病，但也有毒副作用。所以切不可盲目用药，必须在医生的指导下使用。羟氯喹常见的毒副作用包括头晕、恶心、呕吐等等。较为严重的毒副作用包括眼毒性和血液系统毒性。
羟氯喹容易在富含黑色素的组织里富集，因而可以与视网膜、虹膜等组织细胞相结合并在组织里沉积。药物沉积于视网膜会损伤视锥细胞和视杆细胞，造成视力减退。严重时会累计整个视网膜，造成不可逆的视觉损伤，甚至出现视野缺损和视神经萎缩。
（图片来源：网络）
左图是正常的视网膜，右图是长期服用羟氯喹后的视网膜，可以看出视网膜颜色变深，有大量的色素沉积。
羟氯喹可以进入红细胞通过升高pH值、使血红素堆积治疗疟疾。但也可以诱发红细胞的破裂进而导致贫血。此外，羟氯喹还可以引起白细胞减少和再生障碍性贫血。
综上所述，羟氯喹的确是一款有着70年历史的难得好药，相信未来的医学研究可以帮助理解羟氯喹更多的作用机制与临床应用。
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