芳香反应(二)-苯环上发生的三种核心亲电取代反应：硝化、磺化及卤化
芳香反应(二)-苯环上发生的三种核心亲电取代反应：硝化、磺化及卤化
芳香亲电取代反应是有机合成领域中的一项核心反应。自从19世纪70年代由查尔斯·弗里德尔和詹姆斯·克拉夫茨首次发现以来，它已经成为合成官能化芳香化合物的一种基础且高效的手段。这一化学工艺在化学工业中发挥着至关重要的作用，每年为化学原料、大宗化学品以及消费品的生产贡献了数以百万吨计的芳香族化合物。
在深入理解了芳香化合物亲电取代反应的基本机理以及亲电试剂生成途径的基础上，我们将进一步细化并探讨苯环上发生的三种核心亲电取代反应：硝化、磺化及卤化，每种反应都以其独特的反应条件和产物特性在有机合成中占有重要地位。
硝化反应
硝化反应广泛应用于染料、炸药、医药等工业领域，是制备硝基化合物的重要方法。硝化反应是苯环上引入硝基（-NO₂）的过程，通常使用浓硝酸（HNO₃）和浓硫酸（H₂SO₄）作为硝化剂。具体机理如图1所示。
硝化机理
如图1所示，硝化反应是苯与浓硝酸(HNO₃)在浓硫酸(H₂SO₄)作为催化剂的条件下进行的，此反应的机理主要涉及亲电试剂(硝酸正离子NO₂⁺)的形成， NO₂⁺是一个很强的亲电试剂，苯环上π键上的一对电子会进攻NO₂⁺形成π配合物，接着会形成σ-配合物中间体，随后负离子(-OSO3H)会夺取质子形成稳定的硝基苯。
当然，硝化反应中形成NO₂⁺的方式有很多，比如硝酸/CH3NO2/乙酸体系，硝酸/乙酸酐体系，以及NO2+BF4-/CH2Cl2体系等，图2展示了硝酸/乙酸酐体系的机理供大家参考。
反应势能图
如图3所示，硝化反应本质上是一个释放能量的过程，这归因于硝基苯的分子结构相较于其反应物更为稳定。同时浓硫酸作为催化剂被广泛应用于此过程中，其作用是显著降低反应的活化能，使得在较温和的条件下反应也能顺利进行。除此之外，图3还直观地揭示了另一个重要现象：相较于加成产物，取代产物在能量上更为稳定，这进一步解释了为何硝化反应倾向于生成取代产物而非加成产物。
磺化反应
苯的磺化反应是一种重要的有机化学反应，主要发生在苯分子等芳香烃化合物中，其中苯环上的氢原子被硫酸分子里的磺酸基(SO3H)所取代，生成苯磺酸的过程。
磺化机理
类似于硝化反应，磺化也涉及亲电试剂（硫酸正离子或三氧化硫）的形成及其对苯环的攻击，形成σ-配合物中间体，随后质子化生成产物。
与硝化反应不同的是，磺化反应是可逆的。这一点在有机合成中十分有用，在合成时可通过磺化反应保护某一位置，待进一步发生反应后通过稀硫酸或盐酸将磺基除去得到所需化合物。此外，我们也可以利用磺化反应通过磺化碱熔法引入羟基。
反应势能图
在磺化反应中，根据图4所示，我们可以观察到碳正离子中间体在反应路径上的活化能是相似的。这意味着，磺化反应生成产物和逆向分解回原料的过程在能量上几乎是平衡的，两种过程的能量壁垒相差无几。
因此，当我们设计和优化磺化反应时，需要非常精确地控制反应条件，确保反应朝着生成所需产物的方向进行。比如在制备苯磺酸时，常使用过量的苯，反应时不断地蒸出苯水共沸物，以利于正反应的进行。
卤化反应
苯的卤化反应是一种重要的有机化学反应，主要涉及苯环上的氢原子被卤素原子（如氯、溴、碘，氟由于其过于活泼通常不直接用于此反应）取代的过程。
苯的卤化反应通常在催化剂的存在下进行，这些催化剂多为Lewis酸，如三氯化铁（FeCl₃）、三氯化铝（AlCl₃）等。此外，铁粉也可以作为催化剂的替代品，因为它能与卤素反应生成相应的卤化铁（如FeCl₃、FeBr₃），进而催化反应。
卤化机理
机理如图5所示。首先，卤素分子（如Br₂）与苯环形成π配合物。这一步是反应的开始。接着在催化剂的作用下，卤素分子发生异裂，生成卤素正离子（X⁺）和卤素负离子（X⁻）。最后卤素正离子进攻苯环上的碳原子，取代其上的氢原子，形成卤代苯和氢离子。
反应机理并不复杂，主要在于亲电试剂的生成，在上一篇推文里我们已经详细介绍，这里不做赘述。
反应势能图
卤化反应的势能图如图6所示。π配合物的生成和解离都很快，因此对反应和产物都没有多大影响。形成活性碳正离子中间体的过渡态势能较高，是决速步。碳正离子在碱或负离子的作用下，很快失去质子，重新形成环状共轭体系，这只需要较少的能量，是快的一步。
卤素由于活泼性不同，发生卤化反应时，反应性也不同。最大的差别是氟太活泼，不宜与苯直接反应，碘很不活泼，只有在 HNO3等氧化剂的作用下才能发生碘化反应。当然，卤化反应的难易程度也与苯环的活性有关，活性强的苯可直接反应，而活性弱的苯则需要Lewis酸催化剂。
总结
苯的亲电取代反应是一类重要的有机化学反应，包括硝化、磺化和卤化等。这些反应通过亲电试剂对苯环的攻击，实现了苯环上氢原子的替换，生成了具有不同官能团的芳香化合物。这些反应不仅丰富了有机化合物的种类，也为有机合成化学提供了重要的方法和途径。
参考文献：
《基础有机化学》第四版，刑其毅等
《Organic chemistry》Jonathan Clayden等