Cell | 免疫系统的“调和者”中性粒细胞囊泡如何精细调控炎症消退

Cell | 免疫系统的“调和者”中性粒细胞囊泡如何精细调控炎症消退

中性粒细胞是先天免疫的关键效应细胞，主要发挥促炎和清除病原体的作用，但其过度激活会导致组织损伤。炎症消退需要精细调控，而中性粒细胞如何参与这一过程一直不明确。近日，哈佛大学医学院罗鸿博教授团队携手中国医学科学院血液病医院冯四洲教授团队，在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上发表了一项突破性研究成果。该研究首次揭示了中性粒细胞通过释放一种新型的细胞外囊泡——大衰老中性粒细胞来源的囊泡（LAND-Vs），来控制补体激活，从而促进炎症消退的精妙机制。这一发现不仅颠覆了传统上对中性粒细胞仅作为炎症“急先锋”的认知，还为炎症性疾病的治疗开辟了全新思路，有望成为未来抗炎治疗的重要靶点。

研究发现，老化中性粒细胞可以产生一种新型细胞外囊泡（LANDVs），其表面表达补体抑制分子CD55和“不要吃我”信号（如CD47、CD24），可能通过抑制补体激活促进炎症消退。LANDVs通过CD55抑制补体C3转化酶活性，减少中性粒细胞募集和组织损伤，同时通过表面信号逃避免疫清除，从而延长其抗炎作用。

中性粒细胞在清除病原体方面发挥着重要作用，但它们的炎症反应也可能对宿主造成损害。本研究揭示了中性粒细胞在炎症消退中的新功能。研究发现，中性粒细胞可以主动产生具有抗炎作用的细胞外囊泡，这些囊泡被称为大衰老中性粒细胞来源的囊泡（LAND-Vs）。LAND-Vs不符合经典囊泡分类，因为它们具有特定的大小、结构和生物合成途径。它们通过表面的“不要吃我”信号避免被吞噬细胞清除，并在炎症消退阶段积累。LAND-Vs上的CD55通过抑制补体3转化酶，发挥强大的抗炎作用，减少中性粒细胞的招募和组织损伤。CD55在衰老的中性粒细胞中不对称积累，并通过RhoA依赖的出芽形成CD55+LAND-Vs。总之，LAND-Vs作为一种关键的生理免疫调节器，超越了中性粒细胞的有限寿命，为炎症性和感染性疾病的治疗提供了潜在靶点。

研究亮点

• LAND-Vs 是一种新型的衰老中性粒细胞来源的细胞外囊泡。
• LAND-Vs 通过 CD55 抑制补体激活，减少炎症。
• LAND-Vs 表面的“不要吃我”信号使其免于被吞噬细胞清除。
• CD55+ LAND-Vs 起源于脂筏，通过细胞骨架介导的出芽形成。

实验设计与验证

LANDVs的发现与表征

形态与来源：通过时间推移成像观察到中性粒细胞老化时直接出芽形成LANDVs（>1 μm），不同于外泌体、微囊泡或凋亡小体（通过电镜、纳米追踪分析验证）。

通过活细胞成像技术观察体外培养的人类中性粒细胞，发现其在衰老过程中会形成并释放出较大的囊泡结构，而非通过凋亡形成囊泡。采用逐步离心的方法分离这些囊泡，并将其命名为LAND-Vs。通过多种技术手段（如免疫荧光、电子显微镜等）对分离出的囊泡进行鉴定。

特异性标志物：蛋白质组学显示CD55在LANDVs中显著富集，且依赖脂筏极化形成（免疫荧光、流式分选验证）。

形成机制：依赖于RhoA/ROCK信号、线粒体ATP和脂筏微域，与细胞凋亡无关（通过抑制剂实验、脂筏染色验证）。

功能验证（体外与体内）

抗炎效应：

• 体外：LANDVs抑制补体C3b/C4b结合，减少C3a/C5a产生（ELISA、Western blot）。
• 体内：在小鼠肺炎模型中，外源性LANDVs降低炎症细胞浸润、细胞因子（IL1β、IL6）水平和肺损伤（组织病理评分、蛋白渗漏分析）。

保护机制：表面CD47/CD24等信号减少巨噬细胞吞噬（体外共培养实验、体内抗体阻断实验）。

分子机制解析

CD55的核心作用：

• CD55敲除（KO）小鼠的LANDVs丧失抗炎功能，补体激活增强，炎症加重。
• 人源LANDVs的CD55阻断后，其抑制补体的能力消失（C3b结合实验、肺炎模型验证）。

脂筏依赖性：CD55在老化中性粒细胞脂筏中极化，通过胆固醇消耗或ROCK抑制剂可阻断LANDVs形成（共聚焦成像、脂筏标记实验）。

生理与临床意义

动力学特征：在肺炎模型中，LANDVs在炎症后期（24–48小时）积累，与补体活性下降同步，提示其参与炎症消退的时空调控。

临床相关性：COVID19重症患者血浆中CD55+CD47+LANDVs减少，与炎症严重程度和不良预后相关（流式分析、临床数据统计）。

研究创新与意义

理论创新：首次揭示中性粒细胞通过分泌LANDVs延长其免疫调控功能，挑战了“短寿命中性粒细胞仅具促炎作用”的传统认知。

机制突破：阐明CD55依赖的补体抑制和脂筏介导的囊泡生成机制，为靶向补体炎症轴提供新策略。

临床价值：LANDVs或可作为炎症性疾病（如重症肺炎、COVID19）的生物标志物或治疗工具。

局限与未来方向

• 更深入的机制研究：脂筏组装的具体调控分子尚未完全解析；其他潜在功能分子（如脂筏相关蛋白）需进一步探索。
• 转化应用：需验证LANDVs在更多疾病模型中的疗效，并开发规模化生产与递送方法。
• 临床验证：扩大COVID19患者队列，明确LANDVs水平与预后的因果关系。

总结

该研究通过多维度实验揭示了中性粒细胞源性LANDVs在炎症消退中的核心作用，为理解免疫调控提供了新视角，并为治疗过度炎症性疾病开辟了潜在路径。

详细研究结果请扫码阅读原文

本文原文来自PharmCube