不同厂家奥美拉唑肠溶胶囊质量分析

不同厂家奥美拉唑肠溶胶囊质量分析

奥美拉唑是前瑞典Astra公司研发的第一个质子泵抑制剂，相对于传统抗酸药，质子泵抑制剂在分子生物学机制层面靶向抑制人体胃酸异常分泌，促进溃疡愈合，广泛应用于国内外临床[1-2]。奥美拉唑在酸性溶液中不稳定，为增加药物的稳定性，常将其制成肠溶制剂[3-4]。AstraZeneca公司未在我国上市原研奥美拉唑肠溶胶囊剂型，市面上流通的主要是其仿制剂型[5]。

为比较我国市面上已通过与未通过仿制药一致性评价奥美拉唑肠溶胶囊的质量情况，本次随机抽检十个厂家的产品，其中两个厂家已通过仿制药一致性评价(厂家1和厂家2)，其余八家均未通过，抽检的规格均为市场占有率较大的20 mg。本实验重点考察奥美拉唑肠溶胶囊的溶出度试验和含量测定试验。溶出度试验是评价药物制剂整体质量的重要手段[6-7]，单点溶出度测定无法得知固体制剂的具体释放过程，也难以区分出不同厂家药品之间的内在质量，故本文采用多点取样测定，绘制溶出曲线的方法，能有效评价不同厂家药品内在质量。

1 仪器、试药与试剂

RC806D溶出试验仪，天大天发科技有限公司；Agilent 1260 Infinity高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司；XS205电子天平，梅特勒-托利多(上海)有限公司。

奥美拉唑对照品(批号：100367-201706)，中国食品药品检定研究院；奥美拉唑肠溶胶囊(来自10个不同的厂家，批号见表2)；甲醇、乙腈、乙醇均为德国默克公司色谱纯级试剂；其他试剂均为国药集团化学试剂有限公司分析纯级；纯水为Milli-Q Academic A10超纯水系统制取。

2 方法与结果

查阅药品说明书，10个厂家均执行《中国药典》 2015 年版二部标准[8]。

2.1 溶出度与耐酸力测定

溶出度试验方法:照溶出度与释放度测定法(中国药典通则0931第二法方法1) 操作，取胶囊6粒，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠l g，加盐酸3.5 mL，加水至500 mL) 500 mL为溶出介质，转速为100 r/min，经搅拌2 h，补加预热至37 ℃的0.235 mol/L磷酸氢二钠溶液400 mL(混合后溶出介质的pH值约为6.8)，在继续搅拌的第5、10、15、30和45 min时分别取样滤过。

供试品溶液配制：精密量取溶出续滤液5 mL，精密加0.25 mol/L氢氧化钠溶液1 mL，摇匀。

对照品溶液配制：精密称取奥美拉唑对照品约20 mg，置100 mL容量瓶中，加10 mL乙醇溶解后，用混合溶出介质[氯化钠盐酸溶液-0.235 mol/L磷酸二氢钠溶液(5:4)]稀释至刻度，摇匀，精密量取1 mL，置10 mL量瓶，用混合溶出介质稀释至刻度，摇匀，自“精密量取续滤液5 mL”后同供试品溶液配制。

照含量测定项下的方法测定，并计算出每粒胶囊的溶出量，限度应为标示量的80%。

若平均溶出度结果小于90%，需进行耐酸力检测。检测方法参照溶出度测定法的酸溶液中搅拌2 h后，取下转篮，用水冲洗篮内颗粒至中性，用少量磷酸盐缓冲液转移至100 mL棕色量瓶，照含量测定项下方法，自“加约20 mL乙醇”起依法测定，检测结果见图1和表1。

图1 不同厂家奥美拉唑肠溶胶囊的溶出曲线测定结果

表1 奥美拉唑肠溶胶囊溶出度、耐酸力和含量测定结果

2.2 含量测定

色谱条件 采用ACE Excel 5 C8柱为色谱柱；以0.01 mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH 值至7. 6)-乙腈(75:25)为流动相；检测波长302 nm，流速1.0 mL/min，进样体积20 μL，主峰理论塔板数应不低于2000。

供试品溶液的配制：称取20粒胶囊内容物，混匀研细，精密称取细粉适量(约相当于奥美拉唑20 mg)置100 mL量瓶中，加约20 mL乙醇与60 mL磷酸盐缓冲液(pH 11.0)，超声使奥美拉唑溶解，用磷酸盐缓冲液(pH 11.0)稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液 1 mL，置10 mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液的配制：另取奥美拉唑对照品约20 mg，同供试品溶液配制方法。测定结果见表1。

3 结果与讨论

为进一步了解奥美拉唑的内在溶出行为，本次溶出度测定采用溶出曲线测定法，模拟人体胃肠道环境，即在酸性溶出介质(pH值约为1，相当于人胃内的pH环境)500 mL中搅拌2 h后，补加预热至37 ℃的碱性溶出介质400 mL(混合后溶出介质pH值约为6.8，相当于人肠道pH环境)，在继续搅拌的5、10、15、30和45 min时分别取样测定，绘制溶出曲线，以考察不同时间点的溶出情况。

溶出曲线(图1)可看出，不同厂家制剂在各点的释放度差别较大，厂家1、2、3和10的产品起步释放速度明显快于其他厂家制剂，可在人体迅速发挥疗效；厂家4、5、6、7、8和9的产品前5 min的溶出度均在10%以下，其中厂家5和厂家7前5 min几乎没溶出；30 min时，大部分厂家的制剂已经基本达溶出极限，延长时间也不增加溶出度。

耐酸力检查是肠溶制剂在溶出度检查的平均溶出量小于90% 时，检验药物是否在酸中降解还是碱中不溶出所致。本次抽检的厂家5和厂家7生产的奥美拉唑肠溶胶囊因平均溶出量小于90%，进行耐酸力检查，结果符合规定，表明溶出度不到90%主要是因为在碱溶液中溶出不完全，而非酸中降解，溶出不完全是影响药物疗效好坏的关键因素之一。

对比发现，10个厂家样品含量测定结果差别不大，检验结果差异主要体现在生产工艺环节导致的溶出行为的差异，厂家1和2生产的奥美拉唑肠溶胶囊为通过仿制药一致性评价品种，质量稳定，且疗效已被证明同原研药一致。未通过一致性评价的品种则质量差异较大，如含量偏低或偏高，以及溶出缓慢或不完全等，患者在随机选择这些药品时，无法保证每次用药疗效均一。

4 结 论

按现行标准检验，十个厂家药品均合格，难以区分不同产品间的内在质量，本文改变单点溶出度测定法，采用溶出曲线测定法明显区分出不同厂家产品的溶出行为。从本次抽检的十个厂家产品分析结果可知，通过仿制药一致性评价的品种的质量和疗效明显优于普通厂家生产的产品。仿制药一致性评价工作旨在提升我国仿制药的品质，实现制药业由低水平的制药大国向高质量的制药强国转型，安全有效的仿制药也将取代原研药而减轻患者的用药负担[9-10]；应加大政策鼓励和市场引导以激发更多企业加入一致性评价的中来，让医药改革惠及更多患者。