Nature Aging：我国学者揭示老年人易患癌症的新机制
Nature Aging：我国学者揭示老年人易患癌症的新机制
人口老龄化已成为全球普遍现象，衰老相关疾病的防治已成为亟待解决的关键社会问题。伴随着衰老过程，人类患癌症的风险显著上升，据统计约有2/3的新发肿瘤患者的年龄大于65岁，衰老已成为肿瘤高发的关键因素。
目前普遍接受的观点是个体衰老进程会导致DNA损伤和原癌基因的激活，进而会诱导细胞发生癌前病变。此外，越来越多的报道指出，免疫衰老是衰老个体共有的生理现象，它是伴随着年龄增长出现的免疫系统的退行性改变，是导致个体“免疫力”下降，进而诱发包括肿瘤等在内的疾病的关键原因。其中，T细胞是机体重要的免疫细胞之一，尤其是CD8+T细胞作为抗肿瘤免疫的一线细胞，识别抗原后能直接对肿瘤细胞进行杀伤，在肿瘤免疫治疗中发挥了重要的调控作用。
但是，衰老是如何影响CD8 + T细胞的功能及其介导的抗肿瘤效应的，机制尚不明确。
2024年11月26日，中国科学院上海营养与健康所、中国科学院上海药物所、上海交通大学医学院附属胸科医院及河北工程大学等机构的研究团队在Nature子刊Nature Aging上发表了一项重要研究，揭示了衰老影响CD8+T细胞功能的新机制。
研究团队发现，衰老会导致肿瘤微环境中的CD8+组织驻留记忆T（TRM）细胞显著减少，而这类细胞亚群被认为是具有高度抗肿瘤效应的CD8+T细胞，这可能是衰老导致CD8+T细胞功能障碍的关键机制。
研究团队通过单细胞测序分析发现，衰老组的TRM细胞浸润明显减少。进一步研究发现，在老年个体来源CD8+T细胞中，E3泛素连接酶BFAR的高表达会抑制TRM细胞的产生。机制研究表明，E3泛素连接酶BFAR可通过直接介导去泛素化酶USP39的泛素化并使其活化，进而促进USP39对JAK2的去泛素化，从而抑制了细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路的激活，最终导致TRM的分化的降低及其介导的机体抗肿瘤免疫反应的缺陷。
研究团队利用前期开发的TransformerCPI2.0模型，筛选获得了特异性靶向BFAR的小分子抑制剂——iBFAR2。体外和体内实验都证明该小分子抑制剂可以模拟BFAR敲除的表型，即可显著促进CD8+T细胞在肿瘤微环境中向TRM的分化，由此增强了CD8+T细胞的抗肿瘤免疫功能，因此其可有效恢复老年个体来源的CD8+T细胞的抗肿瘤免疫功能。
研究还发现，iBFAR2可明显增加PD-1抗体介导的免疫治疗敏感性，降低了高剂量PD-1抗体所引起的系统性炎症的副作用，还能有效抑制PD-1抗体抵抗肿瘤的生长。因此，靶向BFAR不仅可以促进老年个体的抗肿瘤免疫应答，还可增敏PD-1抗体的肿瘤免疫治疗效果，并为临床PD-1疗法抵抗患者的肿瘤免疫治疗提供新的策略。
这项研究揭示了衰老影响机体CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应的作用和分子机理，对衰老个体和PD-1疗法抵抗患者的肿瘤免疫防御能力缺陷的机制探究，进行了重要的补充。BFAR作为衰老调控的关键靶点，提示其对于临床老年患者肿瘤免疫治疗具有重要意义。