溶瘤病毒疗法：黑色素瘤治疗的新希望

溶瘤病毒疗法：黑色素瘤治疗的新希望

溶瘤病毒疗法是一种利用实验室改造的人类病毒来靶向和感染癌细胞的治疗方法。这种疗法通过直接破坏肿瘤细胞和激发免疫系统双重作用机制，为黑色素瘤等癌症的治疗提供了新的选择。

什么是溶瘤病毒疗法？它如何治疗黑色素瘤？

皮肤是我们的免疫防线，是天然屏障。当一切正常时，免疫系统在我们的皮肤内活跃，是我们的第二个防线。免疫系统保护我们免受感染和疾病，但有时它无法发挥作用。以下情况可能会导致皮肤癌瘤细胞关闭免疫系统的反应，或者某人的免疫系统因疾病或药物而变得虚弱。如果免疫系统关闭，它就不会杀死癌细胞，肿瘤就会继续发展。免疫治疗（意思是“免疫”+“治疗”）药物可以重新激活免疫系统的反应。

免疫系统通常存在于我们的皮肤中并保持警惕。这种持续的警惕有助于解释为什么皮肤癌通常对免疫治疗药物有反应。重新激活免疫系统活动可导致免疫细胞战斗能力癌症并杀死肿瘤细胞

2011 年之前，治疗黑色素瘤有效。免疫疗法如阿替利珠单抗（Tecentriq）、伊匹单抗（耶沃伊)、纳武单抗（奥普迪沃) 和 pembrolizumab (凯特鲁达）彻底改变了许多癌症的治疗方法，包括黑色素瘤。癌细胞通过在其表面显示某些分子来逃避免疫系统的攻击，这些分子使免疫系统无法识别它们。免疫疗法可以去除这些分子，使我们的免疫系统能够识别和攻击癌细胞。

像 nivolumab 和 pembrolizumab 这样的药物属于一类特殊的免疫疗法，称为免疫检查点抑制剂，以描述其具体作用。免疫检查点抑制剂对许多皮肤癌患者效果良好，但并非每个人都会经历显著的改善。在这里，我们将解释一种不同类型的免疫疗法，称为溶瘤病毒疗法或溶瘤病毒疗法。虽然溶瘤病毒疗法与免疫检查点抑制剂不同，但这些药物被广泛归类为免疫疗法。

什么是溶瘤病毒治疗或溶瘤病毒疗法？

溶瘤病毒疗法是一种治疗方法，利用实验室改造的人类病毒来靶向和感染癌细胞，而不会影响大多数正常细胞。感染后，病毒会在癌细胞内自我繁殖。最终，癌细胞会死亡并破裂。这种结果会释放该区域周围的病毒来感染邻近的肿瘤细胞。

病毒还经过修改，加入一些成分来刺激免疫反应。当受感染的癌细胞打开并释放其内容物时，免疫细胞会收到警报并促进免疫系统的激活。本质上，这会重新激发身体利用其免疫系统攻击癌症。

哪些病毒用于溶瘤病毒治疗？它们是天然的吗？

1 型单纯疱疹病毒或 HSV-1 是使用最成功的病毒。HSV-1 是一种引起唇疱疹的常见病毒。用于治疗的 HSV-1 毒株最初取自患有疱疹性唇疱疹的人类志愿者。然后，它在实验室中被改造成天然病毒的弱化形式，以防止感染非癌细胞。经过改造的病毒是用于制造药物的病毒。它还被设计成具有新特性以增强抗癌活性。

除了疱疹病毒外，研究人员和制药公司还测试了许多其他类型的病毒。病毒被用作溶瘤病毒疗法，癌症疫苗或正在进行临床试验的其他疾病疫苗。由于需要疫苗在 COVID-19 大流行期间，人们对修改病毒用于治疗的兴趣非常浓厚。阿斯利康和强生生产的 FDA 批准的 COVID-19 疫苗就是使用病毒。

某些病毒（例如柯萨奇病毒 A21）具有天然倾向，即通过附着在显示癌细胞的受体上，优先感染癌症（例如黑色素瘤）。

有没有FDA批准的溶瘤病毒疗法？

是的，有一种用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒治疗药物。意象®（talimogene laherparepvec）或 T-VEC 于 2015 年获批用于局部治疗无法切除的（即无法通过手术)皮肤的、皮下和淋巴结病变，适用于手术后复发的黑色素瘤患者。这种疗法是一种经过改造的弱化病毒，可直接注射到癌性肿瘤中，以刺激免疫系统病变。

T-VEC 用于局部皮肤肿瘤，并不旨在缩小位于身体其他部位的癌症肿瘤。溶瘤病毒疗法的给药方法称为病灶内或肿瘤内注射。这意味着药物通过针头注射到达肿瘤。该技术与其他类型药物的给药方式不同（图1）.

图 1. 不同抗癌药物输送方法的比较。一些靶向抑制剂，如曲美替尼（麦金主义者®）、维莫非尼（泽尔博拉夫®）和 vismodigeb (Erivedge®) 以药丸形式开给患者吞服（左）。这被称为口服药物疗法，因为它通过口腔然后被身体消化。患者在家中或医疗机构外按计划服用此类药物。静脉治疗通过注射到静脉中输送到患者体内（中间）。免疫疗法 ipilimumab (Yervoy®)、nivolumab (Opdivo®) 和 pembrolizumab (Keytruda®) 均通过静脉注射给药。（传统化疗也用于治疗多种癌症的静脉注射，但黑色素瘤通常对化疗没有反应。）临床医生会插入静脉导管，或者患者可能有一个端口，通过该端口分配药物。这种类型的治疗发生在医生办公室、医院或医疗机构中，在静脉输注药物期间监测患者。病灶内注射疗法（右），也称为肿瘤内注射，使用针头将溶瘤病毒疗法直接注射到黑色素瘤肿瘤病灶中。T-VEC 或 talimogene laherparepvec (Imlygic®) 就是这种疗法的一个例子。

2022 年，FDA 还批准了 Adstiladrin®（nadofaragene firadenovec），这是一种非溶瘤病毒疗法，用于治疗对卡介苗疗法无反应的非肌层浸润性膀胱癌。之所以被称为非溶瘤，是因为病毒在感染后不会通过直接破坏肿瘤细胞来发挥作用。这种疗法的工作原理不同。

溶瘤病毒对患者及其周围的人有危险吗？

施用、接收和传播与治疗相关的溶瘤病毒存在一定风险，但注意安全说明就足以保护您自己和您的家人。

接受治疗的患者体内可能会出现疱疹感染。病毒会出现在接受治疗的患者的血液、尿液、唾液和注射部位。HSV-1 病毒可传播给与患者密切接触的人。在伤口处接吻或发生性行为可能会传播病毒。在处理注射伤口后触摸眼睛可能会导致疱疹性角膜炎，这是一种严重的病毒性角膜感染，可能导致视力丧失。

这些治疗有哪些常见的副作用？

疲劳是最常见的副作用，超过一半接受治疗的患者会出现这种症状。注射后几小时还可能出现寒战、发烧、流感样症状、注射部位疼痛和恶心。在临床试验中，接受 T-VEC 治疗的患者报告了轻度或中度不良反应，这些不良反应通常会在 72 小时内消退。

病毒杀死肿瘤可能导致伤口开放，伤口可能会被细菌感染，从而引发蜂窝织炎甚至更广泛的感染。自身免疫反应是治疗的风险，尽管并不常见。

溶瘤病毒疗法如何杀死癌细胞？

整个过程会激发对注射肿瘤中癌细胞的免疫反应。尽管其机制尚未完全了解，但病毒疗法利用经过修改的病毒程序在肿瘤细胞内反复复制自身。它劫持了肿瘤细胞的资源，将其变成病毒制造工厂。最终，细胞耗尽资源。

病毒引起的功能障碍可导致肿瘤细胞死亡和肿瘤细胞破裂（图2）溢出的内容物被免疫系统识别为警报。肿瘤细胞释放的其他内容物是蛋白质，它们会刺激免疫细胞的产生。新的免疫细胞会冲进该区域并与邻近的肿瘤细胞交战，杀死它们。

图2.溶瘤病毒导致肿瘤细胞死亡和破裂。 HSV-1 病毒经过改造后可用于药物 T-VEC。它被注射到黑色素瘤肿瘤病变中。癌细胞开始制造许多病毒，耗尽其资源。最终，它会死亡并破裂，将病毒从细胞中溢出到邻近细胞。尽管癌细胞已经死亡，但免疫系统会受到病毒颗粒的警觉并变得活跃。免疫激活会导致其他癌细胞进一步被杀死。

溶瘤病毒疗法有多成功？

最终分析临床试验导致 T-VEC 被批准用于治疗黑色素瘤的结果显示，T-VEC 具有持久的反应速度接受 T-VEC 治疗的患者中，持久反应率为 19%。持久反应定义为肿瘤缩小至少持续 6 个月。在接受标准治疗的患者中，持久反应率为 1.4%。

欧洲一项针对患有阶段III 期黑色素瘤和 IV 期黑色素瘤。接受 T-VEC 治疗的患者总生存期为 46.8 个月。对照组患者的总生存期为 21.5 个月。

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