国产新冠药物先诺欣展现广谱抗变异活性，对8种Omicron变异株有效

国产新冠药物先诺欣展现广谱抗变异活性，对8种Omicron变异株有效

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近期，全球新冠感染率持续攀升。国产口服小分子抗新冠病毒药物先诺欣在应对新冠变异株方面展现出显著效果。南京鼓楼医院与先声药业合作研究证实，先诺欣对包括JN.1在内的8种Omicron变异株均有显著抑制作用，且具有较高的耐药屏障，为新冠治疗提供了新的选择。

近期，全球新冠感染率再度攀升处于高位且持续上升。临床研究证明，国产口服小分子抗新冠病毒药物先诺欣具有安全有效的特点，同时在优效性实验中证实该抗病毒药物对轻中度新冠患者有效，是抗击新冠变异株的“利刃”。近日，南京鼓楼医院医学检验科陈雨欣团队与先声药业合作在《Antimicrobial agents and chemotherapy》杂志上发表了题为 “Potent antiviral activity of Simnotrelvir against key epidemicSARS-CoV-2variants with high resistance barrier” 的研究论文，阐述了先诺欣的抗新冠病毒活性成分先诺特韦 (Simnotrelvir) 在应对近期流行的突变新冠病毒的抗病毒效果。该研究通过整合体外药效学、耐药性演化分析及临床基因组监测等多维度证据，证实该药物具备广谱高效、耐药屏障双优的显著特征，这在新冠疫情常态化、新毒株仍不断出现的当下意义重大。

先诺特韦靶向新冠病毒高度保守的3CL蛋白酶（3CLpro），该靶点在冠状病毒的复制过程中发挥着关键作用，并且具有较高的遗传稳定性，不易随病毒变异失效。研究表明，先诺特韦不仅对早期新冠病毒株，如WIV04和Delta，展现出强大的抑制作用（半数抑制浓度IC50为0.026-0.035 μM），而且对当前流行的8种Omicron变异株（BA.1、BA.4、BA.5、CH.1.1、XBB.1.5、XBB.1.16、EG.5和JN.1）也有显著的抑制效果。针对JN.1变异株，先诺特韦展现出了尤为显著的体外抑制效能，其IC50值高达0.124 μM。这些数据共同提示先诺特韦具有广谱抗冠状病毒活性，其跨变异株的持续有效性为临床转化提供了重要的药理学依据。

在当前3CLpro抑制剂耐药突变日益频发的挑战下，针对目前已知的6种与耐药性相关的3CLpro突变体（包括A260V、Y54A、T21l+S144A、F140A、H172Y以及E166V），先诺特韦的半数抑制浓度IC50维持在0.018 – 12.86 μM范围内，抑制效力与FDA批准的同靶点药物奈玛特韦（Nirmatrelvir）相当。对于那些对奈玛特韦产生耐药性的突变株（如E166V），先诺特韦展现出了更高的敏感性，较奈玛特韦提升4倍（IC50=12.86 μM vs. 奈玛特韦 >50 μM）（图2）。

病毒传代实验显示，Omicron BA.5变异株在经过10代传代后，对先诺特韦的敏感性仅出现了4.5倍的下降。而β冠状病毒HCoV-OC43在传代12代后，其IC50值上升了8.3倍（图3）。与其他同类药物相比，先诺特韦的耐药性突变速率相对更低，这表明先诺特韦具有较高的耐药屏障，能够有效地延缓耐药性的产生。

研究也对97例接受先诺特韦治疗的患者临床样本的新冠病毒序列进行分析。结果显示，未发现3CLpro关键耐药突变（如E166V、H172Y）的踪迹。仅观察到一些随机的核苷酸替换（如P132H、F230L），但这些替换并不涉及3CLpro的关键耐药位点（表1）。这一结果支持了先诺特韦在临床应用中的长期有效性和安全性。

本研究系统阐述了先诺特韦兼具广谱覆盖和高耐药屏障的优势，为有效应对新冠病毒持续变异提供了安全可靠的抗病毒药物。

【参考文献】

1. Cao B, Wang Y, Lu H, Huang C, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024 Jan 18;390(3):230-241. doi: 10.1056/NEJMoa2301425. PMID: 38231624; PMCID: PMC11156186.
2. Jiang X, Su H, Shang W, Zhou F, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023 Oct 13;14(1):6463. doi: 10.1038/s41467-023-42102-y. PMID: 37833261; PMCID: PMC10575921.