结直肠癌靶向治疗迎来新曙光：PI3K/Akt/mTOR通路成关键靶点
结直肠癌靶向治疗迎来新曙光：PI3K/Akt/mTOR通路成关键靶点
近年来，科学家们在结直肠癌（CRC）的治疗上取得了重大突破，特别是通过深入研究PI3K/Akt/mTOR信号通路，发现了新的靶向治疗方法。这一通路的异常激活与CRC的发生、发展和转移密切相关，因此成为重要的治疗靶点。目前，多种针对这一通路的药物正在临床试验阶段，有望为患者带来更好的治疗效果。这些新疗法不仅提高了治疗的有效性，还减少了副作用，为结直肠癌患者带来了新的希望。
PI3K/Akt/mTOR信号通路与结直肠癌的关系
PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞生长、代谢和存活等生物学过程中发挥着核心作用。该通路由PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）、Akt（蛋白激酶B）和mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）组成。PI3K被激活后催化生成PIP3，进而招募并激活Akt。活化的Akt通过抑制TSC1/TSC2复合物释放Rheb，最终导致mTORC1（mTOR的主要功能形式）的活化。此外，Akt还能直接磷酸化PRAS40，解除其对mTORC1的抑制作用，从而间接促进mTORC1的活性。
在结直肠癌中，PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活是导致肿瘤细胞生长、发展、增殖、转移特别是上皮细胞-间充质转化（EMT）失调的重要原因。EMT是上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，与胚胎发育、组织重建、癌症转移等多种生理和病理过程相关。PI3K/Akt/mTOR信号通路在恶性肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移和血管新生等方面发挥重要作用。
靶向PI3K/Akt/mTOR通路的新疗法
PIK3CA多重打击突变
大约20%的CRC患者存在PIK3CA致癌基因激活突变。与单点突变相比，PIK3CA等位基因出现两个或更多的激活突变（多重打击）会增强PI3K⍺信号传导，从而使患者对PI3K⍺抑制剂产生特殊的反应。研究者通过分析Foundation Medicine数据库中2013 - 2021年接受肿瘤DNA基因组分析的结直肠癌患者数据，发现49051名患者中有710名（1.7%）存在PIK3CA多重打击突变。这些患者中，53%为男性，中位年龄为60岁。此外，研究还发现，存在PIK3CA多重打击突变的患者中，17.6%为微卫星高度不稳定，且与KRAS和BRAF V600E突变存在共突变现象。PIK3CA最常见的变异形式包括H1047R、E545K、E542K和R88Q。研究结果表明，PIK3CA多重打击突变可能代表了一部分对PI3K抑制剂敏感的患者群体，未来有必要针对这类患者开展PI3K抑制剂临床应用价值的研究。
PTEN缺失与BET抑制剂
PTEN是一种重要的肿瘤抑制基因，通过去磷酸化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）来负调控PI3K/AKT信号网络。在CRC中，约34.5%的病例存在PTEN缺失，与疾病进展、转移、耐药和预后不良相关。澳门大学健康科学学院癌症中心的研究发现，溴域和外端基序（BET）抑制剂在PTEN缺失的CRC细胞中诱导合成致死效应，通过双重作用机制影响p21CIP1/WAF1蛋白，为PTEN缺失的CRC提供了潜在的治疗靶点。
在研靶向药物
目前，针对PI3K/Akt/mTOR通路的多种靶向药物正在临床试验阶段。例如，PI3K抑制剂alpelisib在乳腺癌中已显示出临床疗效，目前正在评估其在CRC中的应用。mTOR抑制剂如everolimus和temsirolimus也在临床试验中。此外，一些双靶点抑制剂如dual PI3K/mTOR抑制剂正在开发中，以克服单一靶点抑制剂的耐药性问题。
临床应用前景
靶向PI3K/Akt/mTOR通路的新疗法相比传统化疗具有明显优势。首先，这些靶向药物作用更精准，副作用更小。其次，通过识别特定的基因突变（如PIK3CA多重打击突变或PTEN缺失），可以实现个性化治疗，提高疗效。然而，当前研究也面临一些挑战，如耐药性的出现和药物的毒性问题。未来的研究方向包括开发更有效的组合疗法、寻找新的生物标志物以及优化药物递送系统。
结直肠癌是美国最常见的恶性肿瘤之一，在2016年至2020年间，其占所有新发癌症病例的8%，年发病率为每10万人中36.6例。男性和女性的平均终生患病风险为4.1%，不过该风险会因年龄、种族/民族以及家族病史而有所不同。结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见病因。虽然细胞毒性化疗和生物制剂仍是结直肠癌首选治疗的基础，但在对癌症发病机制中涉及的致癌通路进行特征描述以及预测性生物标志物方面取得的进展，推动了靶向治疗的发展和应用。例如，在10%的mCRC患者中可发现BRAF V600E突变，BRAF酪氨酸激酶抑制剂康奈非尼（encorafenib）与西妥昔单抗（cetuximab）的联合用药已获批用于这类患者。恩曲替尼（Entrectinib）和拉罗替尼（larotrectinib）是TRK抑制剂，已获批用于存在NTRK突变的转移性结直肠癌患者。抗HER2 TKI图卡替尼（tucatinib）加上靶向HER2的曲妥珠单抗（trastuzumab）用于HER2阳性、RAS - WT的转移性结直肠癌，抗HER2抗体-药物偶联物德曲妥珠单抗近期获批用于所有无法切除或转移性的、HER2 3 +且无其他可接受替代治疗方案的实体瘤。此外，索托雷塞（sotorasib）与帕尼单抗（panitumumab）的联合用药近期获批用于KRAS G12C突变的肿瘤。目前还有许多研究正在评估其他潜在的分子和通路靶点。
结语
靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路的新疗法为结直肠癌治疗带来了新的希望。通过精准识别特定基因突变，如PIK3CA多重打击突变或PTEN缺失，可以实现个性化治疗，提高疗效。虽然目前仍面临一些挑战，但随着研究的深入和技术的进步，这些新疗法有望成为结直肠癌治疗的重要选择。