Helmut Sies揭秘氧化还原反应的秘密

Helmut Sies揭秘氧化还原反应的秘密

在生物化学领域，有一位科学家的名字如雷贯耳，他就是自由基生物学领域的领军人物——Helmut Sies。作为氧化应激概念的首倡者，Sies教授近期发表了一篇关于氧化还原反应的重要论文，揭示了氧化还原反应在生物过程中的关键作用，特别是在氧化还原调节中的机制。这项研究不仅深化了我们对氧化还原反应基本原理的理解，也为未来的研究提供了新的方向。

氧化还原反应是指化学物质之间的电子转移反应，是生命过程的基础。从在产生氧气的光合作用中捕获太阳能，到驱动细胞代谢，各种氧化还原反应在所谓的氧化还原调节中引导和控制生物过程。

氧化还原调节中的核心作用是由蛋白质中的含硫和含硒氨基酸残基执行的。这些残基被生理氧化剂（如过氧化氢）可逆氧化，作为控制和调节酶活性和蛋白质功能的开关。这些氧化还原开关使细胞和生物体能够对各种不同的刺激做出反应，例如生长因子、毒素和营养物质可利用性的变化。

在生物体水平上，胚胎发生和组织发育、细胞迁移、神经活动、伤口愈合等过程都需要过氧化氢信号。值得注意的是，活性氮（RNS，例如，一氧化氮•NO）、活性硫（RSS；例如，硫化氢H2S）、亲电试剂（RES；例如，4-羟基-2-壬烯醛）或羰基的反应性物质也发挥信号传导作用。

氧化还原稳态指的是维持氧化剂和抗氧化剂之间平衡的状态。尽管过量的氧化剂产生会导致细胞生物分子的氧化损伤并引起氧化应激，但缺乏足够的氧化剂水平会损害关键的信号传导过程并导致还原应激。

氧化还原调控的过程始于初始的因果输入线索（如，内源性刺激如激素或外源性输入来自营养素）。内源性和外源性氧化还原信号的产生导致活性氧物种（ROS）、氮物种（RNS）和硫物种（RSS）的产生。这些氧化还原信号可以通过超氧阴离子（O2•−）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（•NO）和硫化氢（H2S）传播，这些物质分别由NADPH氧化酶（NOX）、电子传递链（ETC）和其他FAD依赖性线粒体脱氢酶、一氧化氮合酶（NOS）和半胱氨酸γ-裂解酶（CSE）产生。氧化还原信号也可以通过亲电体、脂质过氧化物和硝基烯传播。氧化还原信号的转导导致氧化还原蛋白质组和代谢组的调节。氧化还原信号通过半胱氨酸开关的位点特异性氧化和还原传播，也称为氧化还原开关。正如在盒子2中详细讨论的，氧化还原开关受到可逆的氧化和还原，通过S-亚磺酰化、S-谷胱甘肽化、S-亚硝酰化或其他氧化还原敏感的修饰传递氧化还原信号。氧化还原信号的传播还通过redoxin家族的酶（硫氧还蛋白、谷氧还蛋白和过氧化物还原蛋白）介导，这些酶通过催化巯基的氧化和还原被激活和/或失活。诸如红细胞核因子2相关因子（NRF2）、核因子-κB（NF-κB）、缺氧诱导因子1（HIF-1）或热休克因子1（HSF-1）等应激感应转录因子也是氧化还原传感器，并通过半胱氨酸巯基的氧化和还原激活或失活，这影响了它们激活表达所需以引发细胞应激反应的基因的能力。累积起来，氧化还原信号的存在影响从基因组和蛋白质组到其他组的细胞网络的运作，导致氧化还原信号的整合。另一种氧化还原调控模式是由各种类型的调控性非编码RNA（如微RNA（miRNAs）、长非编码RNA（lncRNAs）或环状RNA（circRNAs））提供的多方面相互作用。激活各种应激反应（如氧化应激反应（ODR）、未折叠蛋白反应（UPR）、热休克反应（HSR）、综合应激反应（ISR）和DNA损伤反应（DDR））的激活效应结果导致在适应、维持、修复和健康或细胞破坏、移除或死亡之间的决策。持续运作的反馈回路通过迭代协调的波动和振荡来维持氧化还原稳定性，包括基因表达反馈回路或转录-翻译反馈回路，然后加强或减弱氧化还原信号。

除了各种脱氢酶、氧化酶、氧化还原酶、加氧酶和电子转移复合物产生的氧化剂外，各种类型的细胞刺激，例如生长因子、营养素和毒素，也会触发受控产生一系列的氧化还原第二信使，尤其是低生理浓度下的H2O2、•NO和H2S（其他地方综述3,9）。然后，细胞内和细胞间器官的网络中受氧化还原调控的蛋白质协调并整合信号以维持生命过程。构成氧化还原系统组织的基础原则已被制定为“氧化还原密码”22。盒子1简要介绍了这套组织原则以及当前活跃研究领域的一些新视角。稳态范式与持续进行的代谢流的维持有关：由于生命过程以非平衡热力学为特征23，维持稳态需要不断监测和重新编程氧化还原波动，即，氧化剂水平的空间和时间变化24。这一点甚至在更大尺度的结构层面上令人印象深刻地得到了例证，即线粒体嵴的连续重塑——由内线粒体膜折叠形成的褶皱，这些褶皱富含产生氧化剂的脱氢酶和电子传递链（ETC）复合物——在秒的时间尺度上发生25。由该领域的先驱者帕拉塞尔苏斯、克洛德·伯纳德、沃尔特·坎农和路德维希·冯·贝塔朗菲等人阐述的经典稳态概念，以内部环境的恒定为中心26。然而，由于其动态自我组织的能力，生物系统在不断进行的代谢流中是“自动态的”27。因此，与其使用氧化还原稳态，不如使用氧化还原自动态来描述这一过程更为恰当。图1描述了细胞中氧化还原信息的流动，特别是不同的生理和环境线索通过氧化还原开关和网络汇集到细胞上，诱导反应和功能结果，包括迭代反馈回路，如基因表达反馈回路28。理解细胞如何响应这些刺激是一个具有挑战性的任务。

Helmut Sies的研究为我们揭示了氧化还原反应在生物过程中的关键作用，特别是在氧化还原调节中的机制。这些发现不仅深化了我们对氧化还原反应基本原理的理解，也为未来的研究提供了新的方向。随着分子细胞生物学技术的进步，我们有望在描述反应物种作为氧化还原调节过程介质的不同功能方面取得更多突破。