揭秘KRAS G12C靶向药：从“不可成药”到临床突破

揭秘KRAS G12C靶向药：从“不可成药”到临床突破

KRAS基因突变是多种癌症中最常见的致癌因素之一，长期以来被视为“不可成药”的靶点。然而，近年来随着三款KRAS G12C靶向药的相继上市，这一局面正在被彻底改变。

2013年，加州大学旧金山分校的化学教授Kevan Shokat博士发表了一篇具有里程碑意义的论文，首次提出了共价靶向KRAS G12C的药物设计策略。这一突破性发现彻底改变了KRAS靶向治疗的前景。

Shokat博士的研究团队发现，KRAS G12C突变体中的半胱氨酸残基可以作为药物设计的突破口。他们设计了一种小分子化合物，能够与半胱氨酸形成共价键，从而特异性地抑制KRAS G12C的活性。这一发现不仅证明了KRAS G12C可以被靶向，还为后续药物开发提供了明确的方向。

David S Hong教授是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的临床研究专家，他在KRAS G12C靶向药的临床开发中发挥了至关重要的作用。Hong教授领导了多项关键的临床试验，验证了这些药物在癌症患者中的安全性和有效性。

2021年5月，美国FDA批准了首款KRAS G12C抑制剂——索托拉西布（Sotorasib，Lumakras，AMG510）上市，用于治疗成年KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。这一批准基于一项Ⅱ期临床研究，该研究显示，在30例KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，索托拉西布联合卡铂-培美曲塞治疗的客观缓解率（ORR）高达88.9%，6个月时总生存（OS）率高达87.0%，中位无进展生存（PFS）率达到61.2%。

紧随其后，2022年12月，美国FDA又加速批准了第二款KRAS G12C抑制剂——Krazati（Adagrasib，阿达格拉西布，MRTX849）上市，用于既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

尽管KRAS G12C靶向药的问世为患者带来了新的希望，但这些药物在临床应用中仍面临一些挑战。首先，药物的疗效和安全性问题不容忽视。例如，sotorasib和adagrasib在二线治疗非小细胞肺癌时的客观缓解率（ORR）约为40%，中位无进展生存期（PFS）约为5-6个月，与ALK和EGFR等靶向抑制剂相比仍有差距。此外，肝毒性等安全性问题也限制了这些药物的广泛应用。

市场表现方面，这两款药物的销售业绩并未达到预期。2023年，sotorasib和adagrasib的销售额总和不到4亿美元。FDA对KRAS抑制剂从“加速批准”转为“完全批准”的谨慎态度也影响了药物的市场表现。例如，FDA曾拒绝sotorasib的完全批准申请，而adagrasib的完全批准申请也面临不确定性。

面对现有药物的局限性，多家制药公司正在积极开发新一代KRAS G12C抑制剂。例如，中国的劲方医药和信达生物联合开发的氟泽雷塞（Fulzerasib，达伯特，GFH925）在Ⅱ期临床研究中展现出更好的疗效和安全性。该药物单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）达到49.1%，疾病控制率（DCR）高达90.5%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月。更令人振奋的是，氟泽雷塞联合西妥昔单抗的Ⅱ期KROCUS临床研究显示，DCR高达100%，ORR达到80.0%，还有1例患者获得了完全缓解（CR）。

联合用药策略也是当前研究的热点。例如，sotorasib联合卡铂和培美曲塞一线治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期CodeBreaK 101研究显示，ORR达到65%。adagrasib、olomorasib和MK-1084等药物也在探索与PD-1单抗的联合用药方案，初步结果显示ORR在63%-78%之间。

尽管KRAS G12C靶向药的开发仍面临诸多挑战，但业界普遍认为这一领域具有巨大的发展潜力。随着研究的深入和技术的进步，我们有理由相信，更多针对KRAS突变的创新药物将会问世，为癌症患者带来更多的希望和选择。