多变多巴胺——第三部：好奇侦探DAN的变老

多变多巴胺——第三部：好奇侦探DAN的变老

为什么随着年龄增长，我们的好奇心会逐渐减少？这个问题一直困扰着科学家们。最近的研究发现，这可能与大脑中的多巴胺能神经元（DAN）有关。

在你的大脑中，存在着一种外形酷似人参的细胞，它就是工作细胞——多巴胺能神经元（dopaminergic neuron, DAN）。当我们遇到新奇事物时，它就会点燃大脑神经回路中的特殊火花，驱使人类进行探索、学习和发现等行为。它就像是大脑中钟情接触新奇事物的侦探，喜欢被激发疑惑，也渴望获取新知。

然而，随着年岁的增长，人们的好奇心似乎也会越来越少。就像一颗逐渐褪色的烟火一样，年长者们对社会新鲜事物和无生命的新奇感将会淡薄，最终再也无法被吸引。好奇侦探DAN为什么会感到好奇？而年纪的增长，DAN又发生了什么变化，导致好奇侦探不再好奇了呢？

图一：腹侧盖区 (VTA)、黑质緻密部 (SNc) 以及像人参的多巴胺能神经元 (DAN)

原来，多变多巴胺不仅和快乐、欲望和动机目标有关，这种神经递质也和我们的“认知好奇”与“同理好奇”息息相关。当你读到这里时，你的大脑实际上就已经做出了反应，这就好像你真的渴了或饿了一样，中脑当中的多巴胺敏感区域就会亮了起来，这就是所谓的“认知好奇”。而另外一种好奇心，指的是人类生活是建立在人与人之间的互动关系上，当我们处于舒适的社交场合时，若产生了想要了解他人的想法和感受时，也会大量释放多巴胺，这就是所谓的“同理好奇”。今天好奇侦探DAN的故事，就是要探讨触发这二类好奇心的大脑潜在神经机制与多巴胺之间的关系。

而它们关系的解答就藏在腹侧盖区（ventral tegmental area, VTA）和黑质緻密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的多巴胺能神经元（DAN）所释放的多巴胺。根据神经影像学研究发现，高度的好奇心和新奇的刺激会增加中脑区域DAN的活动，如图一所示。2023年《自然》子期刊《通讯生物学》的一项研究，以“VTA / SNc多巴胺能神经元活性的降低是衰老相关新奇心下降的基础”为题，深入探讨了好奇心的神经机制，揭示了对新奇事物的热情会随着时间的推移而递减的原因，并通过实验鼠的测试，排除社会经济因素的影响，验证了VTA和SNc自发放电的减少与DAN活性的降低，是衰老相关的好奇心下降的结果。

图二：小鼠和老鼠分别测试社会性好奇度与无生命事物好奇度的实验结果

该研究通过实验鼠的测试，直接探索大脑神经元与好奇心的关系，解开了背后神经机制的因果关系。图二显示了研究中的年轻小鼠（简称小鼠）和年老大鼠（简称老鼠）分别测试社会性好奇度与无生命事物好奇度的结果。科学家们观察了实验鼠的对于两种物质的好奇状态：A-社交新奇或同理好奇（结识新的老鼠朋友）和B-无生命的新奇或无生命新物体（如闪亮的玩具），而研究结果表明，小鼠对AB状态的探索均频繁度皆高于老鼠，而且在A状态的测试中，随着时间的增加，小鼠对新伙伴的兴趣递减变化会逐渐变高，至于老鼠对AB的变化则相对稳定。

总体而言，老鼠对“认知好奇”与“同理好奇”均比小鼠低，且变化稳定。为确定实验结果与衰老影响的统计显著性，研究者一方面标准化探索率，另一方面则利用DAN的放电神经细胞家族特性：好奇的多巴胺火花往往会在脑中呈现闪烁的状态，记录了小鼠和老鼠VTA和SNc多巴胺能神经元的自发放电情况，其结果亦验证了老鼠的VTA和SNc多巴胺能神经元的自发放电均呈现递减的状况。

其次，采用化学遗传学方法，利用特定药物特性来开启/关闭多巴胺释放来控制VTA / SNc神经回路的神经元突发放电和神经元化学抑制二种作用，结果显示，对于小鼠而言，抑制VTA / SNc多巴胺能神经元的活性可减少好奇行为、减少DAN自发放电；相反地，对老鼠而言，增强VTA / SNc多巴胺能神经元的活性，可以恢复寻求新奇的行为与增强DAN自发放电。该研究最后说明，多巴胺能神经元数量会随着年龄的增长而减少。在人类中，每十年会丢失6%的内侧和2%的外侧神经元，这种量的损失与多巴胺可用性的减少成正比。

换言之，健康年幼的DAN可以在没有兴奋性突触输入的情况下发射动作电位，表现出具有相对规则的自发性放电自主调节。相比之下，老年的DAN则以显著较低的频率放电、基础活性降低与好奇行为的下降直接相关，如同衰老的大脑已经调暗了好奇心的灯光一样。然而，通过增强多巴胺能神经元活性和随之而来的多巴胺释放干预措施，则可为预防、延缓和改善衰老或阿兹海默疾病等造成的认知能力与好奇心下降，提供了重新点燃好奇心的可能途径。

图三：多巴胺不同的代表信号，在快乐、欲望、动机目标等之外，还有好奇

1950年代，爱因斯坦63岁时，在写给朋友的信中提到：“像你我这样的人，虽然和其他人一样是凡人，但无论我们活多久都不会变老.……（我们）从未停止像好奇的小孩一样……。”虽然能像爱因斯坦一样一直保持好奇，激发探索学习、引领科学创新动力的人似乎不多，但我们现在知道，好奇背后的神经机制与多巴胺姑娘这个化学物质和好奇侦探多巴胺能神经元（DAN）息息相关。也许有了这些新发现，在不久的将来，居住在每个人大脑中的福尔摩斯都不会轻易地早早退休，这样一来，我们不仅可以优雅地变老，而且也能好奇地变老。