上海六院&中科院联手攻克肺纤维化难题

上海六院&中科院联手攻克肺纤维化难题

肺纤维化是一种严重的肺部疾病，可主要导致肺泡逐渐被纤维性物质取代，使肺组织变硬、变厚，患者出现持续咳嗽、呼吸困难等症状，严重时可致死亡。目前，肺纤维化尚无根治手段，传统药物治疗仅能延缓病情进展，而肺移植则成为患者延长生命的“最后一线希望”。近年来，干细胞治疗为这一难题带来了新的曙光。

上海交通大学医学院附属第六人民医院（以下简称“上海市第六人民医院”）呼吸与危重症医学科任涛教授团队在《柳叶刀》子刊《eBioMedicine》发表一项重要研究成果。研究首次对特发性肺纤维化（IPF）患者近端至远端气道上皮及其干细胞的衰老特征作了全景式描绘，并突破性地借助自主研发的气道上皮干细胞在体获取与体外扩增技术，为难治性IPF患者成功快速制备治疗用基底干细胞。

研究团队发现，IPF患者远端气道上皮衰老程度高于近端气道，但小气道上皮仍留存有自我更新和分化功能正常的基底干细胞。这一发现为治疗提供了新的突破口。研究团队从接受肺移植的终末期IPF患者的移除肺标本中解剖并分离获得完整的支气管-支气管树结构，涵盖从近端到远端的所有气道结构。基于不同节段气道上皮干细胞衰老特征，研究团队明确IPF患者第5级支气管气道上皮可通过支气管镜下组织刷检方法获得基底干细胞。通过特制培养基筛选、扩增出p63/Krt5/ITGA6/NGFR阳性表达的基底细胞，并借助体外实验和纤维化小鼠模型对扩增干细胞的功能、安全性及抗纤维化效果进行前期验证。

在获取了干细胞移植治疗有效可靠的研究数据后，研究团队选取3名合并存在小气道功能障碍的IPF受试者，进行支气管下刷取基底干细胞、体外培养扩增以及经支气管镜下干细胞移植治疗。评估结果显示，3名接受自体基底干细胞移植的IPF患者均表现出显著的临床获益，肺容积和小气道功能改善尤为明显。

与此同时，中国科学院宁波材料技术与工程研究所李娟团队在期刊《Science Advances》上发表了一项创新性研究。研究团队开发了具有酶样活性和质粒负载能力的AuPtCoPS三金属基纳米载体（TBNCs），旨在有效根除活性氧（ROS）和纤维化肺炎症等因素，提高干细胞治疗效果。更重要的是，TBNC还可作为计算机断层扫描造影剂，用于在治疗期间追踪间充质干细胞（MSCs）。

研究团队以硫酸鱼精蛋白（PS）为原料，成功制备了AuPtCoPS三金属基纳米载体（TBNCs）。这种纳米载体在质粒DNA（pDNA）负载能力、酶样活性和CT成像性能方面表现出优异的特性。工程化的间充质干细胞展现出显著的功能，如有效清除纤维化肺中的ROS，在病变部位高效表达HGF，从而提高移植MSCs的抗氧化应激和抗纤维化能力，最终将移植MSCs的体内生存时间延长至前所未有的14天。

此外，工程化的间充质干细胞具有CT成像能力，可以实时监测移植间充质干细胞的体内生物学行为，并有助于可视化移植间充质干细胞对IPF的疗效。研究结果表明，TBNC标记的hMSCs能够显著降低两种因子的表达水平，与未标记的hMSCs相比，在下调方面表现出明显更高的效率。同时，标记的hMSCs移植显著抑制了NLRP3的表达，表明标记的hMSCs具有有效阻碍EMT和阻碍肺纤维化进展的潜力。

这两项研究不仅为肺纤维化患者带来了新的希望，也为未来的肺部疾病治疗开辟了新的道路。随着研究的深入和技术的完善，干细胞治疗有望成为肺纤维化治疗的重要手段，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。